肠道/健康基石菌——酪酸梭菌在防治儿童过敏性疾病中的关键作用
宫经新1李坤鹏2
1沧州市中心医院
2青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心
摘要：儿童过敏性疾病已成为全球性公共卫生问题，涵盖特应性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎、支气管哮喘等多种表型，呈现典型的“过敏进程”特征，严重影响患儿生长发育与生活质量。传统治疗以对症缓解为主，难以纠正免疫失衡，存在疗程长、复发率高等局限。肠道菌群紊乱是儿童过敏性疾病发生发展的核心危险因素之一。基石菌酪酸梭菌通过修复肠道屏障、调节肠道菌群、调控免疫、抑制炎症、调控“肠-皮轴”、“肠-肺轴”等多靶点途径，发挥免疫调节与抗过敏作用。本文系统梳理了儿童过敏性疾病的发病现状、核心机制与传统治疗局限，重点总结了酪酸梭菌在儿童过敏性疾病中的临床应用证据与作用机制，并指出我国在酪酸梭菌制剂产业化方面已形成先发优势，为其在儿童过敏领域的转化应用提供坚实基础。
关键词：基石菌；酪酸梭菌；儿童过敏性疾病；肠道菌群；免疫调节；丁酸
一、儿童过敏性疾病的发病现状及危害
儿童过敏性疾病已成为全球性公共卫生问题，发病率呈持续上升趋势。美国疾病控制与预防中心（CDC）2024年全国性调查数据显示，美国0-17岁儿童中，29.5%的儿童被诊断患有至少一种过敏性疾病，其中季节性过敏性鼻炎患病率最高（20.6%），其次为特应性皮炎（12.7%）、食物过敏（5.3%）[1]。
全球20%~30%的儿童受到至少一种过敏性疾病的困扰，其中食物过敏影响5%~10%的儿童，特应性皮炎影响15%~20%的儿童，过敏性鼻炎影响10%~40%的儿童，哮喘影响5%~20%的儿童[2][3]。在中国，尽管缺乏全国性的最新普查数据，但区域性研究一致表明，儿童青少年过敏性鼻炎的患病率在过去二十年间增长了数倍，且有持续上升的趋势，尤其是在大城市[2]。这种高发病率的背后，过敏儿童年均医疗支出增加40%，显著损害患儿及其家庭的生活质量，长期未控制的过敏性哮喘可能导致肺功能受损，而食物过敏等则给家庭带来巨大的心理和经济压力[2][4]。另外低龄化趋势明显，给综合防治提出更大的挑战。据估计，全球每年因过敏性疾病造成的直接和间接经济损失高达数百亿美元，且这一数字仍在增长[2][5]。
二、儿童过敏性疾病的发病机制
儿童过敏性疾病的发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫和微生物等多因素交互作用。其中，肠道菌群在免疫系统发育和调节中发挥关键作用[6][7]。
“卫生假说”指出，过度清洁的环境使婴幼儿早期缺乏与微生物的充分接触，影响肠道菌群正常建立，进而干扰免疫系统的“教育”过程[8]。生命早期是免疫系统发育的关键窗口期，肠道微生物在此阶段的组成与功能对免疫耐受的形成具有不可逆影响[9]。
肠道菌群失衡可导致肠道屏障功能受损，形成“肠漏”，使食物抗原、细菌产物等易进入血液循环，激活免疫系统[10][11]。此过程中，促过敏的Th2型免疫反应被过度激活，而调节性T细胞功能相对不足，从而诱发或加重过敏症状[12]。此外，肠道微生物代谢产物如短链脂肪酸亦通过调节免疫细胞功能，影响远端器官如肺、皮肤等的免疫状态，形成“肠-肺轴”“肠-皮轴”等调控网络[13]。
三、传统治疗方式及局限性
儿童过敏性疾病的传统治疗方法（如抗组胺药、糖皮质激素及过敏原规避等）虽能缓解急性症状，但存在显著局限性：首先，这类疗法多为对症处理，无法从根本上改变过敏进程（即从特应性皮炎向哮喘等其他过敏性疾病演变的自然病程）[14]；其次，长期使用口服或吸入性糖皮质激素可能对儿童的生长发育、肾上腺功能产生潜在抑制风险[15]；再者，严格的过敏原规避在现实生活中难以完全实现，且反复发作导致的药物依赖性和患儿依从性差等问题进一步削弱了长期管理的效果[16]。因此，传统治疗在疾病修饰、安全性及可持续性方面均面临严峻挑战，亟需寻找可从根源上纠正免疫失衡、阻断过敏进程、安全性高的新型防治手段，以肠道菌群为靶点的干预策略，提供突破性解决方案。
四、酪酸梭菌的临床应用及机制机理
近年来，国内外多个研究团队从微生态基础理论的角度，深入阐释了酪酸梭菌在多种疾病防治中发挥重要作用的原因。2024年，美国微生物科学院院士赵立平团队在《Cell》杂志发表研究[17]，首次提出产丁酸菌是维持宿主健康的“基石功能群”。2026年初，美国詹姆斯麦迪逊大学的Bisi T. Velayudhan团队在综述文章中进一步指出[18]，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道中的基石菌，在维护肠道屏障、调节免疫平衡、保障整体健康方面发挥着关键作用。
4.1 酪酸梭菌在儿童过敏性疾病中的临床应用
酪酸梭菌在儿童特应性皮炎/湿疹、食物过敏、支气管哮喘等各类过敏性疾病的防治中，均展现出明确的临床疗效。
王洁等研究显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合丁酸氢化可的松乳膏治疗婴儿湿疹，能显著缩短皮损、消化不良、腹泻及瘙痒等症状的缓解时间，提高治疗总有效率，并降低复发率，显示出良好的辅助治疗效果[19]。
马新等的一项纳入112例牛奶蛋白过敏性腹泻婴幼儿的回顾性研究显示，在饮食回避基础上，口服酪酸梭菌二联活菌散联合王氏保赤丸治疗7天后，治疗组总有效率达94.64%，且患儿腹泻、呕吐等症状缓解时间显著缩短，外周血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE、IL-6、TNF-α水平均显著降低，INF-γ水平显著升高[20]。
李竹青的研究表明，酪酸梭菌CGMCCO313-1作为儿童支气管哮喘的辅助治疗，在标准治疗方案基础上加用后，可显著提高哮喘控制水平，改善儿童哮喘控制测试（C-ACT）评分，降低血清免疫球蛋白E（IgE）和嗜酸性粒细胞水平，并有效提升肺功能指标（第1秒用力呼气容积、用力肺活量比值、呼气峰流速），总体显示出优于单纯标准治疗的临床疗效[21]。
4.2 酪酸梭菌防治儿童过敏性疾病的作用机制
酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：
4.2.1 筑牢肠道屏障
完整的肠道上皮屏障是阻止过敏原进入机体、触发过敏反应的第一道防线，酪酸梭菌可通过多途径修复过敏患儿受损的肠道屏障。其一，酪酸梭菌的主要代谢产物丁酸是结肠上皮细胞的首要能量来源，可促进肠上皮细胞增殖与损伤修复，维持肠道黏膜的完整性[22]。其二，酪酸梭菌可显著上调肠道上皮细胞紧密连接蛋白claudin-1、occludin、ZO-1的表达，增强肠上皮细胞间的紧密连接，降低肠道通透性，减少未消化的食物过敏原透过肠黏膜进入血液循环[23]。最新研究发现，酪酸梭菌可通过上调肠上皮细胞双孔钾通道Trek1的表达，改善过敏小鼠的肠道黏膜通透性，缓解肠道过敏反应，这是酪酸梭菌修复肠屏障的全新分子机制[24]。其三，酪酸梭菌可促进肠道杯状细胞增殖与黏蛋白分泌，提升肠道黏液层厚度，形成物理屏障，减少过敏原与肠上皮细胞的接触[25]。
4.2.2 调节肠道菌群
肠道菌群紊乱是儿童过敏性疾病发生的核心始动因素，酪酸梭菌可从多个维度重塑过敏患儿的肠道微生态平衡。其一，酪酸梭菌可通过产生丁酸等短链脂肪酸，降低肠道内pH值，选择性促进有益菌的增殖，同时抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、艰难梭菌等致病菌的生长，优化肠道菌群结构[26]。其二，酪酸梭菌可显著提升过敏患儿肠道菌群的物种多样性，恢复生命早期肠道菌群的正常定植模式，而菌群多样性提升是诱导免疫耐受形成的关键[27]。其三，酪酸梭菌作为重要的产丁酸菌，可补充过敏患儿肠道内缺失的产丁酸菌丰度，恢复肠道短链脂肪酸代谢水平，重建肠道微生态的代谢稳态，阻断菌群紊乱介导的异常免疫激活[28]。
4.2.3 多维度调控免疫应答，重建机体免疫耐受
免疫耐受缺失是过敏性疾病的核心病理基础，酪酸梭菌可通过调控固有免疫与适应性免疫的多个环节，纠正免疫失衡，重建机体对过敏原的免疫耐受，这是其发挥抗过敏作用的核心机制。
4.2.3.1 纠正Th1/Th2细胞亚群失衡
酪酸梭菌可逆转过敏患儿体内的Th2型优势免疫应答。其代谢产物丁酸通过抑制GATA3等Th2型转录因子表达，减少IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子分泌，进而抑制B细胞产生过敏原特异性IgE，降低致敏状态。同时，酪酸梭菌可促进Th1细胞分化，上调T-bet表达，增加IFN-γ分泌，恢复Th1/Th2细胞平衡[29]。
4.2.3.2 促进Treg细胞分化与功能成熟
酪酸梭菌可强效诱导肠道Treg细胞增殖分化。其代谢产物丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传调控上调Foxp3基因表达，促进初始CD4+T细胞向功能性Treg细胞分化。同时，酪酸梭菌可促进Treg细胞分泌IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子，抑制效应T细胞过度活化，诱导免疫耐受[30]。
4.2.3.3 调控抗原呈递细胞功能
酪酸梭菌可调控树突状细胞（DC）的成熟与功能，促进耐受性DC形成，下调CD80、CD86等共刺激分子表达，减少促炎细胞因子分泌，诱导Treg细胞分化，抑制Th2型免疫应答[31][32][33]。同时，酪酸梭菌可下调DC表面TLR4表达，抑制TLR4/MyD88/NF-κB促炎信号通路激活，阻断过敏炎症的始动环节[33][34]。
4.2.4抑制过敏炎症
最新的前沿研究证实，酪酸梭菌可通过“肠-皮轴”、“肠-肺轴”等肠-靶器官轴，调控远端皮肤、呼吸道等过敏靶器官的炎症反应，这是其发挥全身抗过敏效应的重要机制。
在肠-皮轴调控中，酪酸梭菌可通过改善肠道菌群紊乱与肠屏障功能，减少肠道入血的促炎物质，抑制全身系统性炎症[35]；同时，其代谢产物丁酸可通过血液循环到达皮肤组织，抑制皮肤角质形成细胞的异常活化与炎症因子分泌，修复皮肤屏障功能，减少皮肤朗格汉斯细胞的过敏原呈递，抑制皮肤Th2型炎症反应，缓解特应性皮炎的皮损与瘙痒症状[26][36][37]。
在肠-肺轴调控中，酪酸梭菌及其代谢产物可通过血液循环、免疫细胞迁移，调控呼吸道黏膜的免疫微环境。丁酸可通过血液循环到达肺部，抑制呼吸道上皮细胞的炎症因子分泌，修复呼吸道黏膜屏障，降低气道高反应性[38]；同时，酪酸梭菌可促进肺部组织Treg细胞分化，抑制Th2型炎症与嗜酸性粒细胞浸润，缓解哮喘气道炎症与重塑，改善肺功能[39][40]。研究证实，酪酸梭菌可显著降低卵清蛋白诱导的哮喘小鼠的气道阻力、气道炎症与气道重塑，减少肺部过敏原特异性IgE表达，为其在儿童哮喘中的应用提供了机制支撑[38]。
图 1 基石酪酸梭菌在防治儿童过敏性疾病中的作用机制
五、总结
儿童过敏性疾病的发病率持续上升，已成为全球关注的重大公共卫生问题。其发病机制复杂，核心在于肠道菌群紊乱导致的免疫耐受缺失与异常Th2型免疫应答。传统治疗手段虽能缓解症状，但难以实现疾病修饰，亟需安全有效、可重建免疫平衡的新型干预策略。
基石菌酪酸梭菌通过产丁酸等多重机制，在修复肠道屏障、调节肠道菌群、调节免疫反应、抑制过敏炎症等方面发挥关键作用。临床研究也已证实，其在特应性皮炎、食物过敏、支气管哮喘等儿童过敏性疾病中具有明确的辅助疗效，能显著缓解症状、降低复发、改善免疫指标。
值得关注的是，我国在酪酸梭菌的产业化应用方面走在世界前列。酪酸梭菌相关制剂早在2004年便获国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市，标志着我国领先欧美等国二十余年实现了产丁酸菌药品制剂的产业化。这一先发优势为我国在儿童过敏性疾病微生态治疗领域提供了坚实的临床转化基础与应用保障。
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