黏膜黑色素瘤（Mucosal Melanoma, MM）是一种起源于黏膜组织的侵袭性黑色素瘤亚型，其对皮肤黑色素瘤有效的疗法表现出抵抗性。
2026年4月1日，上海交通大学曾汉林和郭伟共同通讯在Science Advances 在线发表题为Tissue-specific inflammation induces cell state plasticity with oncogenic addiction in mucosal melanoma的研究论文。
该研究对源自口腔黏膜的黑色素瘤进行了单细胞及批量信使RNA测序数据的整合分析，结果显示黏膜特异性炎症可诱导低色素性神经嵴样癌细胞富集，该过程由COX2+巨噬细胞及其分泌组介导。
癌细胞中这种炎症诱导的神经嵴样状态的维持依赖于HER2和HER3的激活。泛HER抑制剂对HER2/3的抑制可阻断细胞状态可塑性，并在原代MM细胞系及患者来源异种移植（Patient-Derived Xenograft, PDX）模型中克服化疗耐药性。
这些发现揭示了起源组织如何决定癌症侵袭性，强调了黏膜炎症在驱动黑色素瘤干性与化疗耐药中的作用，并推进了目前MM患者所缺乏的有效治疗方案的识别。
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，黑色素细胞是分布于皮肤、黏膜和眼部结构等多种组织中的色素生成细胞。尽管黑色素瘤的发病率持续上升，但由于检查点免疫疗法和BRAF靶向治疗的突破，其死亡率在过去十年中有所下降，尤其是在晚期和高风险III期黑色素瘤患者中。
然而，这些治疗的显著应答主要见于皮肤黑色素瘤。相比之下，非皮肤黑色素瘤亚型，如肢端黑色素瘤（发生于手和足的黑色素瘤）和黏膜黑色素瘤（发生于口腔、鼻腔、胃肠道和泌尿生殖道黏膜的黑色素瘤），对这些疗法的应答率显著较低。
黏膜黑色素瘤在白种人中仅占所有黑色素瘤的1%，但在非白种人，特别是亚洲人中，占所有黑色素瘤的22%至25%。口腔和鼻腔黏膜是最常受累的解剖部位，占所有黏膜黑色素瘤病例的55%。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤的预后明显更差。
具体而言，黏膜黑色素瘤患者在初次诊断后，其5年总生存率仅为14%，这与皮肤黑色素瘤超过90%的5年生存率形成鲜明对比。这种显著差异由多种因素驱动，包括黏膜黑色素瘤患者在诊断时的高转移率（这很大程度上是由于解剖位置隐蔽导致发现延迟，黏膜黑色素瘤为23%至54%，而皮肤黑色素瘤为5%至9%）、缺乏针对黏膜黑色素瘤的标准化分期方案，以及对包括化学治疗、靶向治疗和基于免疫检查点的治疗在内的多种治疗方式反应有限。癌细胞内在因素与微环境因素对黏膜黑色素瘤治疗抵抗和不良预后的确切贡献尚不清楚。
模式流程图（图片源自Science Advances）
皮肤黑色素瘤的特征是存在已知的热点驱动突变，便于进行明确的分子分型。与此不同，黏膜黑色素瘤呈现出显著分散的基因组景观，其突变负荷较低，且以难以靶向的大规模结构变异为主。此外，黏膜黑色素瘤发生于一个不同于皮肤的独特黏膜微环境中。
具体而言，黏膜是一种活跃的、处于炎症状态的软组织，旨在防御磨损和感染。以口腔黏膜为例，在应对病原体时，黏膜中的促炎性巨噬细胞和其他吞噬细胞通过吞噬细菌或病毒以及诱导适应性免疫应答来发挥功能。病原体清除后，这些吞噬细胞从促炎表型转变为抗炎表型，从而减轻炎症并恢复组织完整性。
然而，在某些情况下，即使病原体已被清除，炎症级联反应也可能无法失活，导致不受控制和慢性的黏膜炎症，这在牙周炎等影响口腔的常见炎症性疾病中可见。慢性炎症也与黏膜黑色素瘤及其他起源于黏膜的癌症有关，常被称为“永不愈合的伤口”。
尽管如此，黏膜炎症相关微环境与癌细胞之间交互作用的精确机制，及其如何促进黏膜黑色素瘤进展的急性加重，在很大程度上仍是未知的。在本研究中，作者对来自九名黏膜黑色素瘤患者肿瘤的单细胞转录组图谱进行了广泛分析，并辅以另外45名黏膜黑色素瘤患者肿瘤的批量mRNA图谱，随后使用源自黏膜黑色素瘤患者的细胞进行了实验验证。
该研究的主要目标是系统地表征黏膜黑色素瘤的亚型，揭示癌细胞及其周围黏膜炎症微环境中固有的、细微的色素异质性和可塑性。最终，作者的目的是寻找专门针对黏膜黑色素瘤的靶向治疗方式。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady4536