胰腺癌素有 “癌中之王” 的称号，凭借起病隐匿、早期诊断困难、进展速度极快、治疗手段匮乏的特点，成为全球范围内最致命的恶性肿瘤之一。数据显示，胰腺癌是美国第三大、欧盟第四大、全球第七大癌症相关死亡原因，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占所有胰腺癌的 90% 以上，而约 50%~55% 的患者在确诊时就已经出现远处转移，发展为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。即便在医疗技术飞速发展的今天，胰腺癌的整体 5 年生存率仍长期徘徊在 10% 左右，mPDAC 患者的预后更是极差，绝大多数患者在确诊后一年内便会离世，临床治疗需求远未被满足。
目前 mPDAC 的一线标准治疗方案主要分为三类：FOLFIRINOX 方案、NALIRIFOX 方案，以及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）方案。其中 FOLFIRINOX 和 NALIRIFOX 方案毒性较强，仅适用于体力状态评分良好的患者，而 GnP 方案适用人群更广，是临床中最常用的一线治疗选择之一。但即便接受标准化疗，mPDAC 患者的中位总生存期（OS）也仅在 7~10 个月，且近十年来鲜有新方案能在大规模随机对照试验中带来显著的生存突破，如何打破 “癌王” 的治疗僵局，一直是全球肿瘤学界攻坚的核心难题。
日前，一篇发表在国际顶级医学期刊Nature Medicine上题为 “Elraglusib and chemotherapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a randomized controlled phase 2 trial” 的研究报告，为 mPDAC 的治疗带来了里程碑式的振奋消息。来自美国西北大学、亚利桑那大学癌症中心等全球 60 个研究中心的科学家团队，通过一项国际多中心、开放标签、随机对照 II 期临床试验证实，一款名为 Elraglusib（研发代号 9-ING-41）的首创 GSK-3β 抑制剂，联合 GnP 标准化疗方案，能显著延长初治 mPDAC 患者的生存期，不仅让患者的 1 年生存率实现翻倍，更将患者的死亡风险大幅降低 38%，为 “癌王” 的一线治疗提供了全新的有效策略。
Kaplan-Meier法估算的mITT和ITT人群的总生存期（OS）
这项研究覆盖了北美和欧洲 6 个国家的 60 家临床中心，是迄今为止针对 Elraglusib 规模最大的随机对照试验。研究最初通过剂量选择阶段，对比了每周一次和每周两次 Elraglusib 联合 GnP 的给药方案，最终基于药代动力学特征、生存获益、客观缓解率和患者依从性，确定了 9.3 mg/kg 每周一次的静脉给药为优选方案。在后续的确认阶段，研究共纳入 286 名既往未接受过全身治疗的 mPDAC 患者，按照 2:1 的比例随机分配至 Elraglusib 联合 GnP 治疗组，或单用 GnP 的对照组，最终符合方案的改良意向性治疗（mITT）人群包含 155 名联合治疗组患者和 78 名单药化疗组患者。入组患者的基线特征高度贴合真实世界临床场景，中位年龄 66 岁，超 70% 的患者在初诊时就已出现转移，超过 70% 的患者存在肝转移，88% 的患者基线肿瘤标志物 CA 19-9 水平升高，其中不乏基线 CA 19-9＞8000 U/ml 的高肿瘤负荷、预后极差的患者，这也让研究结果更具真实世界参考价值。
截至 2025 年 4 月 27 日的数据截止日，这项研究的核心疗效结果展现出了极具统计学意义的生存获益。在 mITT 人群中，Elraglusib 联合 GnP 治疗组的中位总生存期达到 10.1 个月，而单用 GnP 的对照组仅为 7.2 个月，联合治疗方案将患者的中位生存期显著延长了 2.9 个月，患者的全因死亡风险大幅降低 38%（风险比 HR=0.62，95% 置信区间 0.46~0.84，P=0.01）。更令人振奋的是长期生存数据的显著差异：联合治疗组的 1 年生存率达到 44.1%，而对照组仅为 22.3%，意味着接受新药联合治疗的患者，活过 1 年的概率是单纯化疗组的整整两倍；18 个月生存率方面，联合治疗组仍有 20.5% 的患者存活，对照组仅为 4.4%。而到了 2 年随访节点，联合治疗组依然有 13.2% 的患者实现长期生存，对照组则无 1 例患者存活超过 2 年。
值得关注的是，这种生存获益早在治疗开始后的 2 个月就已显现，并且随着随访时间的推移，两组的生存曲线持续分离，展现出了持久的生存获益，即便在包含所有随机化患者的意向性治疗（ITT）人群中，联合治疗组的中位 OS 依然达到 8.9 个月，较对照组的 7.2 个月显著延长，死亡风险降低 32%，进一步验证了方案的稳健疗效。
在亚组分析中，Elraglusib 联合方案的生存获益展现出了极佳的普适性，无论患者是否存在肝转移、基线体力状态评分高低、基线 CA 19-9 水平如何，均能从联合治疗中获得一致的生存改善。其中，针对临床中最常见、预后最差的肝转移患者亚组，联合治疗依然展现出了显著的疗效：中位 OS 从对照组的 6.6 个月提升至 8.3 个月，死亡风险降低 38%，1 年生存率从 15.2% 大幅提升至 39.2%，为这类难治患者提供了新的治疗希望。而在次要疗效终点上，联合治疗组也展现出了全面的数值优势：客观缓解率（ORR）为 28.4%，其中 1 例患者实现完全缓解，43 例患者实现部分缓解，高于对照组的 21.8%；中位缓解持续时间（DOR）为 5.5 个月，长于对照组的 4.0 个月；疾病控制率（DCR）为 40.0%，同样高于对照组的 33.3%；中位治疗失败时间（TTF）为 5.0 个月，较对照组的 3.4 个月也有明显延长。
值得特别说明的是，研究中观察到了联合治疗组总生存期与无进展生存期（PFS）的 “分离” 现象——联合治疗组的中位 PFS 为 5.6 个月，对照组为 5.1 个月，两组未出现统计学差异，但 OS 却实现了显著的延长。这一现象与免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中的表现高度相似，也恰恰印证了 Elraglusib 独特的免疫调节作用机制。传统化疗的疗效往往与 PFS 高度相关，而免疫调节类药物通常存在起效延迟的特点，一旦起效便能带来持久的抗肿瘤免疫应答，实现长期生存获益，即便短期内肿瘤未出现明显缩小，也能让患者获得更长的生存期。研究团队的探索性分析也证实，无论患者接受的治疗周期长短、是否接受后续二线治疗，Elraglusib 联合方案的生存获益始终存在，彻底排除了 “生存期延长是因为患者接受了更多后续治疗” 的可能性，进一步证实了这种生存获益来自于药物本身的治疗作用。
Elraglusib 是全球首创的、可穿透细胞的 ATP 竞争性糖原合成酶激酶 3β（GSK-3β）抑制剂，其作用机制与传统的细胞毒性化疗药物有着本质区别。GSK-3β 是一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，在胰腺癌中扮演着 “帮凶” 的核心角色：它不仅能直接促进胰腺癌细胞的增殖、存活和上皮-间质转化，驱动肿瘤的侵袭和转移，还能介导肿瘤细胞的化疗耐药，同时重塑肿瘤免疫微环境，促进肿瘤的免疫逃逸，加剧肿瘤微环境的纤维化，让胰腺癌成为难以攻克的 “免疫冷肿瘤”。而 Elraglusib 通过精准抑制 GSK-3β，实现了多维度的抗肿瘤作用：既能直接抑制胰腺癌细胞的增殖和存活，增强化疗药物的细胞毒性，逆转肿瘤的化疗耐药。还能从根源上改善肿瘤的免疫抑制微环境，减少髓系来源抑制细胞的浸润，同时激活并扩增肿瘤组织内的细胞毒性 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，让 “冷肿瘤” 转变为 “热肿瘤”，重新唤醒人体自身的免疫系统来攻击肿瘤。
研究团队通过配对的肿瘤组织活检，进一步验证了这一机制：接受 Elraglusib 联合治疗后，患者肿瘤实质内的 CD8+ T 细胞、表达颗粒酶 B 的活化杀伤细胞、CD56+ NK 细胞的比例出现了 7~40 倍的显著升高，而对照组则未出现这种变化。同时，探索性的生物标志物分析还发现，患者基线血浆中的免疫相关因子——趋化因子CXCL2和 TRAIL 配体的水平，与联合治疗组患者的生存期延长显著相关，这意味着未来临床中或许可以通过检测这些血液标志物，提前筛选出最有可能从 Elraglusib 治疗中获益的患者，实现 mPDAC 的精准个体化治疗。
在安全性方面，Elraglusib 联合 GnP 方案的整体安全性可控，不良事件特征与既往研究一致，未出现新的非预期安全性信号。两组的任何级别治疗期间不良事件（TEAE）发生率相近，严重 TEAE 的发生率也基本持平（联合组 55.5% vs 对照组 56.4%），因不良事件导致治疗停药的发生率也无显著差异（联合组 27.1% vs 对照组 25.6%）。联合治疗组最常见的任何级别不良事件为一过性视力障碍（67.7%）、疲劳（62.6%）、中性粒细胞减少（61.3%）、腹泻（60.0%）和恶心（58.1%）；其中 3 级及以上的不良事件主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（52.3% vs 30.8%）、贫血（25.2% vs 29.5%），以及非血液学的疲劳（16.8% vs 5.1%）。
值得重点说明的是，联合治疗组发生率较高的视力障碍，绝大多数为轻度、一过性的不良反应，主要表现为视物模糊、色觉改变，通常在给药后 1 小时内出现，可自行缓解，不会造成眼部结构的永久性损伤，也不会影响患者的正常生活；而发生率升高的中性粒细胞减少，可通过粒细胞集落刺激因子进行有效管理，并未导致感染相关不良事件的显著增加。更有意思的是，探索性分析发现，联合治疗组中出现 2 次及以上 3~4 级中性粒细胞减少的患者，反而获得了更长的生存期，这也提示早期出现的中性粒细胞减少，或许可以作为药物暴露和生物学活性的药效学标志物，为临床用药提供参考。
这项研究的首席研究者 Devalingam Mahalingam 教授表示，这是近十年来为数不多的、在广泛的 mPDAC 患者人群中展现出显著生存获益的随机对照试验。尽管中位生存期延长 2.9 个月看似并不惊人，但考虑到试验纳入了大量高肿瘤负荷、疾病进展极快的预后不良患者，这一结果已经实属难得。而真正让研究团队备受鼓舞的，是患者长期生存率的显著提升——1 年生存率实现翻倍，部分患者存活超过 2 年，而标准化疗组中无 1 例患者活过 2 年。这些冰冷的临床试验数据背后，是一个个真实的患者故事：Donna Husar 的丈夫 Matthew 在确诊 mPDAC 后入组该试验，获得了近两年的生存期；Maria Lepowsky 的丈夫 Robert Brightman 同样在试验中存活了约两年，并且在大部分治疗期间，都能独自乘坐公交前往医院接受治疗，不仅延长了生命，更维持了生活自理能力和生命尊严。
基于这项 II 期临床试验的积极结果，研究团队目前正在筹划更大规模的全球多中心 III 期验证性试验，以进一步确认 Elraglusib 联合 GnP 方案在 mPDAC 一线治疗中的疗效和安全性。与此同时，研究者们也在积极探索 Elraglusib 更多的临床应用可能：包括与 FOLFIRINOX 等更强效的化疗方案联合、与 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂联合、与 RAS/MEK 抑制剂等靶向药物联合，以期进一步扩大临床获益。目前，针对 Elraglusib 口服剂型的 I 期临床研究也在设计中，未来有望为患者提供更便捷的给药方式。
对于全球数百万胰腺癌患者而言，这项研究不仅为 mPDAC 的一线治疗提供了全新的有效方案，更打破了长期以来胰腺癌治疗的停滞局面。Elraglusib 凭借独特的 “化疗增敏+免疫调节” 双重作用机制，为攻克 “癌王” 提供了全新的思路，也让我们看到了将胰腺癌从 “绝症” 转变为 “慢性病” 的希望。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Mahalingam, D., Shroff, R.T., Carneiro, B.A. et al. Elraglusib and chemotherapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a randomized controlled phase 2 trial. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-026-04327-4