骨肉瘤作为青少年最常见的恶性骨肿瘤，其治疗瓶颈在于肺转移与化疗耐药。过去四十年间，患者五年生存率始终徘徊在50%-60%，主要归因于肿瘤干细胞（CSCs）介导的恶性表型。如何特异性靶向CSCs，是当前研究亟待突破的关键。

2026年3月13日，北京大学第一医院燕太强教授团队在《Advanced Science》在线发表题为The ITGB2‐COPS3‐SOX2 Axis and SOX2 Liquid‐Liquid Phase Separation: Dual Mechanisms Driving Cancer Stemness in Osteosarcoma and Targeted Therapeutic Strategies的研究论文。

系统阐明了骨肉瘤干细胞干性维持的全新调控通路——ITGB2-COPS3-SOX2信号轴，并首次报道骨肉瘤中SOX2通过液-液相分离（LLPS）发挥转录激活功能。基于此机制，团队通过虚拟筛选鉴定出高效COPS3抑制剂Z-5891，并在体内外模型中证实其抑制肿瘤生长及逆转干性的显著疗效。

研究聚焦于骨肉瘤中高频扩增的染色体17p11.2区域。团队发现该区域核心基因COPS3的高表达与细胞干性评分及分化潜能呈正相关。机制上，COPS3并非通过传统信号级联，而是直接结合转录因子SOX2，通过抑制其泛素化降解来增强蛋白稳定性，从而形成正反馈调控网络。

图形摘要（摘自Advanced Science）

本研究的重要创新在于，首次在骨肉瘤中证实SOX2蛋白可发生液-液相分离（LLPS）。体外纯化蛋白及细胞内FRAP实验均显示，SOX2能形成具有流动性的凝聚体。当使用1,6-己二醇破坏LLPS后，即便SOX2总量未变，其下游干性基因的转录活性亦显著受损。

这表明，LLPS是SOX2维持干性转录程序所必需的功能状态。进一步的上游分析揭示，整合素亚基ITGB2作为胞外基质受体，通过促进COPS3的核转位，启动上述干性调控级联。

基于COPS3蛋白结构，团队对包含46万个小分子的化合物库进行虚拟筛选与分子动力学模拟，鉴定出高结合力候选化合物Z-5891。体外功能评估显示，Z-5891能显著抑制骨肉瘤细胞迁移、侵袭及上皮间质转化，并大幅降低ALDH活性、抗失巢凋亡及成球能力。

体内模型结果更具临床意义，阿霉素单药治疗会诱导肿瘤干细胞标志物上调，而Z-5891与阿霉素联用则可以逆转该现象，并显著降低肿瘤起始细胞频率。这表明靶向COPS3不仅能直接抑瘤，更可有效清除化疗后残留的干性细胞亚群。

该研究完整阐释了从ITGB2信号感知、COPS3核转位、SOX2稳定性调控到SOX2相分离功能执行的分子路径，为理解骨肉瘤干性维持机制提供了新的实验依据。候选分子Z-5891的发现，也为开发克服耐药与转移的联合治疗策略奠定了重要基础。

本文通讯作者：

燕太强

北京大学第一医院骨科（骨肿瘤）科主任，主任医师、教授、博士生导师。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520913