婴幼儿消化不良性便秘病理机制研究进展
薛宁1张笛2
1 山东省医学会儿科学分会消化学组秘书，山东省医师协会儿科消化内镜分会常务委员
2 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心
摘要：婴幼儿消化不良性便秘是儿科常见的胃肠道功能性疾病，严重影响患儿的生长发育和生活质量。传统治疗方法往往侧重于症状缓解，但其长期疗效有限且存在潜在副作用。近年来，随着对肠道微生态研究的深入，以酪酸梭菌为核心代表的肠道基石菌在维持肠道健康中的核心作用日益凸显。本文旨在系统阐述婴幼儿消化不良性便秘病理机制研究进展，并深入探究病理机制与益生菌作用机制相结合的安全调控手段，对优化临床防治策略、改善患儿预后具有重要临床价值，有助于推动婴幼儿功能性胃肠道疾病防治水平的提升。
关键词：婴幼儿；消化不良性便秘；酪酸梭菌；凝结芽孢杆菌；丁酸；肠粘膜；微生态
1引言
婴幼儿时期是生命早期发育的关键阶段，胃肠道功能尚未完全成熟，极易受到内外环境因素的影响，从而引发一系列消化系统问题。其中，消化不良性便秘是临床上最为常见的胃肠道功能性障碍，不仅给患儿带来不适，如腹胀、腹痛、食欲不振、排便困难等，还可能间接影响其营养吸收、生长发育乃至心理健康[1]。据统计，全球范围内婴幼儿功能性胃肠道疾病（Functional Gastrointestinal Disorders, FGIDs）的患病率居高不下，给家庭和社会带来了沉重负担[2]。
长期以来，婴幼儿消化不良性便秘的治疗主要依赖于饮食调整、生活习惯干预以及药物治疗，如渗透性泻药和胃肠动力药物[3]。然而，这些常规治疗手段往往只能暂时缓解症状，未能从病理机制出发去解决，且长期使用可能导致药物依赖、肠道菌群失衡加剧等问题[4]。近年来，肠道微生态在宿主健康与疾病发生发展中的关键作用得到了广泛认可。研究表明，肠道菌群、粘膜屏障与婴幼儿消化不良性便秘的发生密切相关[5]。因此，本文旨在系统探讨功能性消化不良性便秘的病理机制研究进展，并结合益生菌的作用机制，为临床防治方案的优化及患儿预后的改善提供新的思路与依据。
2 婴幼儿消化不良性便秘的临床与流行病学特征
婴幼儿消化不良与便秘在临床上表现多样，其诊断主要依据罗马IV标准（Rome IV criteria）对功能性胃肠道疾病的定义[2]。功能性消化不良（Functional Dyspepsia, FD）则主要表现为反复发作的餐后饱胀、早饱、上腹痛或烧灼感，在婴幼儿中可能表现为食欲下降、嗳气、腹胀、频繁哭闹或呕吐等非特异性症状[6]。功能性便秘（Functional Constipation, FC）在婴幼儿中尤为常见，其核心诊断标准包括排便频率减少（通常每周少于3次）、排便困难、粪便干结或粗大，以及排便时疼痛或不适感[7]。部分患儿可能出现排便不尽感、腹痛、腹胀，甚至因排便疼痛而刻意憋便，形成恶性循环。值得注意的是，婴幼儿的消化系统症状往往相互重叠，消化不良和便秘常同时存在，加剧了诊断和治疗的复杂性。
从流行病学角度来看，婴幼儿消化不良性便秘在全球范围内均具有较高的患病率。尽管不同地区、不同研究方法所得数据存在差异，但总体趋势显示其是儿科门诊的常见主诉之一。例如，一项针对中国7个城市婴幼儿的调查显示，常见胃肠道不适症状（包括便秘和消化不良）的患病率较高 [8]。另一项研究指出，90%至95%的儿童便秘属于功能性范畴，即无器质性病变或解剖结构异常[9]。其发病率受多种因素影响，包括喂养方式（母乳喂养与配方奶喂养）、饮食结构（膳食纤维摄入不足）、生活习惯（如如厕训练不当）、遗传易感性以及肠道微生物群落的构成[10]。特别是在断奶期和引入辅食阶段，由于饮食结构和生活环境的改变，婴幼儿的肠道功能更容易受到挑战，从而增加了消化不良性便秘的风险。
3 常规治疗的局限性
婴幼儿消化不良性便秘的常规治疗方法主要包括饮食和生活方式干预、渗透性泻药以及胃肠动力药物等[11]。虽然这些方法在一定程度上能够缓解症状，但其局限性日益凸显，难以从根本上解决问题。
饮食和生活方式干预：调整饮食结构，增加膳食纤维摄入，保证充足水分，以及规律的排便习惯是治疗的基础。然而，对于婴幼儿而言，其饮食结构相对单一，且依从性较差，难以完全通过饮食调整达到理想效果。同时，生活方式的改变也需要家长长期坚持和引导，实施难度较大[12]。
渗透性泻药：乳果糖和聚乙二醇是临床上常用的渗透性泻药，通过增加粪便含水量，软化粪便，促进排便。这类药物虽然起效较快，但长期使用存在诸多弊端。首先，患儿可能对药物产生依赖性，一旦停药便秘症状容易复发[13]。其次，长期服用可能导致电解质紊乱，影响肠道正常生理功能。更重要的是，渗透性泻药仅能机械性地促进排便，并未针对肠道微生态失衡或肠粘膜功能障碍等深层病理机制进行干预，因此无法从根本上改善肠道健康状况[14]。
胃肠动力药物：如莫沙必利等，通过促进胃肠道蠕动来缓解消化不良和便秘症状。然而，这类药物在婴幼儿中的应用需谨慎，可能存在不良反应，且长期使用效果不佳。此外，其作用机制也主要集中在改善肠道运动功能，对肠道微生态环境和肠粘膜屏障的修复作用有限[15]。
传统益生菌：近年来，益生菌作为一种辅助治疗手段被广泛应用于婴幼儿胃肠道疾病。常见的益生菌菌株如乳酸杆菌和双歧杆菌在改善排便频率和粪便性状方面取得了一定效果[16]。然而，传统益生菌的局限性在于其定植能力有限，往往需要长期、大剂量服用才能维持效果。更重要的是，许多传统益生菌无法直接修复、营养肠粘膜，未能充分解决肠道黏膜屏障功能受损这一核心问题[17]。这使得传统益生菌在治疗婴幼儿消化不良性便秘时，往往难以达到持久且彻底的疗效。
4 婴幼儿消化不良性便秘的病理机制
4.1 肠道动力异常机制
肠神经系统（ENS）紊乱：肠神经系统作为“肠脑”，是调节肠道蠕动的核心。婴幼儿ENS发育尚未成熟，神经细胞数量不足、功能不完善，易受外界因素干扰[18]。肠道菌群异常可通过多种途径影响ENS的发育与功能，例如有害菌代谢产生的毒素可抑制ENS神经细胞的增殖分化，减少神经递质分泌，导致肠道蠕动减慢、结肠收缩无力，排便不规律，粪便在肠道内停留时间过长，水分被过度吸收而干结，进而引发便秘[19]。
神经递质失衡：5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质在肠道动力调节中发挥关键作用，其分泌异常是婴幼儿消化不良性便秘的重要病理环节。5-HT作为肠道动力的重要促进因子，可刺激肠道平滑肌收缩、加快肠道蠕动，而便秘患儿肠道组织及血清中5-HT水平显著降低，主要与5-HT转运体（SERT）表达过高、5-HT重吸收增加有关；GABA则通过激活肠道平滑肌上的GABA受体，抑制平滑肌收缩，便秘患儿肠道内GABA表达异常升高，进一步抑制肠道动力，加重排便困难[20]。
胃肠激素紊乱：胃动素、胆囊收缩素、促胰液素等胃肠激素通过协同作用，调控胃排空、肠道蠕动及消化液分泌，其分泌紊乱可直接加重消化不良与便秘症状。胃动素可促进胃肠道平滑肌收缩，加快胃排空与肠道蠕动，便秘患儿空腹及餐后胃动素水平显著降低，导致胃排空延迟、肠道蠕动减慢；胆囊收缩素过量分泌可抑制肠道蠕动，延长粪便停留时间；促胰液素异常则影响胰液、胆汁分泌，降低食物消化吸收效率，加重消化不良[21-22]。
4.2 肠道菌群失衡机制
菌群结构异常：正常婴幼儿肠道内以双歧杆菌、乳杆菌等有益菌为主，占肠道菌群总量的70%以上，其可通过产生有益代谢产物、抑制有害菌增殖，维持肠道微生态稳态。消化不良性便秘患儿的肠道菌群失调主要源于两大因素：其一，饮食结构不合理，膳食纤维摄入不足，无法为有益菌提供充足的发酵底物；其二，抗生素的不合理使用在杀灭病原菌的同时，严重破坏了肠道正常菌群的平衡。在这些因素的共同作用下，有益菌丰度显著降低，具体表现为双歧杆菌属丰度较正常婴幼儿降低30%-50%，乳杆菌属丰度降低20%-40%；有害菌（拟杆菌科、肠杆菌科、产气荚膜梭菌等）丰度显著升高，肠杆菌科丰度可升高2-3倍，同时肠道菌群多样性明显下降，导致肠道代谢功能紊乱，进而引发消化不良与便秘[23-24]。
代谢产物异常：肠道菌群发酵食物残渣产生的短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖等代谢产物失衡，是连接菌群失衡与消化不良性便秘的重要纽带。SCFAs可刺激肠道平滑肌收缩、促进肠道蠕动，同时参与肠道黏膜屏障修复，而便秘患儿肠道内SCFAs含量显著不足，无法有效发挥上述作用；脂多糖作为有害菌代谢产物，过量时可激活肠道炎症信号通路（TLR4/NF-κB通路），引发肠道慢性炎症，破坏肠道功能，进一步加重消化不良与便秘[24]。
4.3 肠道粘膜屏障功能损伤机制
肠道粘膜屏障的生理功能：婴幼儿肠道黏膜屏障由肠上皮细胞、紧密连接蛋白（occludin、ZO-1等）、粘液层及肠道菌群共同构成，是抵御外界病原体、毒素入侵，维持肠道稳态，保障营养吸收的重要屏障[25]。其中，肠上皮细胞是机械屏障的核心，紧密连接蛋白可维持上皮细胞间的完整性，粘液层可阻止有害物质与上皮细胞接触，肠道菌群则通过竞争性抑制有害菌，保护黏膜屏障功能，其功能完整性与婴幼儿消化不良性便秘密切相关，屏障损伤可直接加重肠道功能紊乱[26]。
消化不良性便秘状态下粘膜屏障损伤机制：在消化不良性便秘患儿中，肠道菌群失衡、肠道动力异常、慢性炎症等因素相互作用，导致肠道黏膜屏障功能受损。具体表现为：肠道菌群失衡导致有害菌增殖，其代谢产物（脂多糖）引发肠道慢性炎症，刺激肠上皮细胞凋亡增加；肠道动力减慢导致粪便长期停留，发酵产生的有害物质损伤肠上皮细胞，降低紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）的表达，导致肠道黏膜通透性升高；同时，粘液分泌减少、粘液层变薄，无法有效阻挡有害物质入侵，肠道内有害物质进入血液循环后，进一步引发全身慢性炎症，加重消化功能紊乱与便秘，形成“屏障损伤-消化不良-便秘”的恶性循环[25-26]。
4.4 其他相关病理机制
消化酶分泌不足：婴幼儿胃肠道、胰腺发育尚未成熟，分泌的淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶等消化酶活性本身较低，若存在喂养不当、肠道炎症等因素，可进一步导致消化酶分泌不足。消化酶缺乏会造成食物（尤其是蛋白质、脂肪、碳水化合物）消化吸收不完全，未被消化的食物残渣在肠道内停留时间过长，水分被过度吸收，引发粪便干结、便秘，同时伴随腹胀、早饱等消化不良症状[27]。研究显示，便秘患儿胰脂肪酶、淀粉酶活性较正常婴幼儿降低20%-40%，是引发消化不良的重要因素之一[28]。
免疫功能紊乱：婴幼儿免疫系统发育不成熟，肠道黏膜屏障是机体免疫防御的重要组成部分，其损伤可导致肠道内有害物质侵入血液循环，激活巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞，释放大量炎症因子（TNF-α、IL-1β等），进一步加重肠道功能紊乱。同时，免疫功能异常可影响肠道菌群平衡，抑制有益菌增殖、促进有害菌生长，间接参与婴幼儿消化不良性便秘的发生与发展，形成“免疫紊乱-菌群失衡-屏障损伤”的协同致病循环[29]。
遗传与环境因素：遗传因素在婴幼儿消化不良性便秘的发生中发挥一定作用，研究发现，父母有便秘病史者，患儿患病风险显著升高，可能与肠道动力、消化酶分泌等相关基因多态性有关，如5-HT转运体基因多态性可影响5-HT代谢，增加便秘易感性。环境因素则通过多种途径间接参与病理过程，如喂养方式（人工喂养vs母乳喂养）、生活习惯（缺乏运动、排便不规律）、精神压力（看护人焦虑、环境改变）等，均可通过调控肠道菌群、肠神经系统、胃肠激素分泌，诱发或加重消化不良性便秘[30]。
5 酪酸梭菌的基石菌作用机制
酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是肠道内核心基石菌之一，因其强大的丁酸生成能力而备受关注[31]。酪酸梭菌可通过以下机制在婴幼儿消化不良性便秘的干预中发挥关键作用[32]：
营养肠道：酪酸梭菌代谢产生的丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，可提高肠黏膜细胞 ATP 水平，促进肠上皮细胞增殖、分化与修复，减少细胞凋亡，增强肠上皮细胞完整性，为食物消化吸收提供良好的肠道基础，改善消化不良引发的营养吸收障碍。
强化肠屏障功能：可上调肠道紧密连接蛋白（occludin、ZO-1 等）的表达，增加肠道粘液（MUC2 蛋白）分泌、增厚粘液层，降低肠道黏膜通透性，减少肠道内有害物质入侵，避免肠道功能进一步紊乱，缓解腹胀、早饱等消化不良症状。
菌群调控与抑炎：能抑制肠杆菌科、产气荚膜梭菌等有害菌增殖，促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌生长，调节肠道菌群平衡；同时抑制 TNF-α、IL-6 等炎症因子释放，减轻肠道慢性炎症，改善肠道代谢环境，从根源上缓解消化功能紊乱。
酪酸梭菌通过其产丁酸的特性，从能量供应、屏障修复、菌群调节、抑炎、免疫等多个层面，全面改善肠道功能，为婴幼儿消化不良性便秘的治疗提供了全新的靶点和策略。
图1 酪酸梭菌作用机制示意图
6凝结芽孢杆菌的便秘调节作用机制
在婴幼儿消化不良性便秘的微生态干预策略中，除了酪酸梭菌的直接作用外，与其他益生菌的协同效应也日益受到关注。凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）作为一种兼性厌氧芽孢杆菌，因其独特的生物学特性和益生功能，常被用于与酪酸梭菌联合应用，以期达到更优的治疗效果[33]。
调节肠道菌群平衡：凝结芽孢杆菌可通过竞争性占位效应，占据肠道黏膜黏附位点，抑制有害菌（如产氨菌、产气荚膜梭菌、肠杆菌科等）的生长与毒素分泌，减少有害代谢产物（脂多糖）的产生；同时，其可分泌抗菌肽等物质，进一步抑制有害菌增殖，促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的增殖，恢复肠道菌群稳态，改善肠道代谢环境，从根源上缓解消化不良与便秘症状[33]。
促进肠道动力恢复：凝结芽孢杆菌在肠道内定植后，可通过代谢产生乳酸，降低肠道pH值，激活肠道平滑肌上的G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43），刺激肠道平滑肌收缩，加快肠道蠕动速度，缩短粪便在肠道内的停留时间，减少水分过度吸收，有效改善粪便干结、排便困难等便秘症状。同时，其产生的淀粉酶、蛋白酶可辅助消化，减少食物残渣堆积，进一步促进肠道动力恢复[33]。
保护肠道粘膜屏障：凝结芽孢杆菌可通过分泌乳酸刺激肠道黏膜粘液（MUC2蛋白）分泌，增厚粘液层，增强肠道黏膜的机械屏障功能；同时，其可上调紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）的表达，减少肠道黏膜通透性，降低肠道炎症反应，减少有害物质入侵，辅助改善消化吸收功能，间接缓解便秘与消化不良症状，与酪酸梭菌协同发挥肠道保护作用[34]。
调节肠神经免疫网络：凝结芽孢杆菌可通过调节肠道菌群代谢产物，影响肠神经系统的发育与功能，促进5-HT等神经递质的释放，改善神经递质失衡，增强肠道动力调节功能[35]；同时，其可调节肠道免疫应答，抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的释放，减轻肠道慢性炎症，通过肠-脑轴双向调控通路，打破“菌群失衡-肠-脑轴异常-便秘”的恶性循环，协同改善婴幼儿消化不良性便秘症状[33]。
图2 凝结芽孢杆菌便秘调解作用机制示意图
7 凝结芽孢杆菌调节便秘的临床研究现状
临床应用效果：近年来，凝结芽孢杆菌在婴幼儿便秘干预中的应用日益广泛，多项临床研究证实其有效性。一项纳入121例便秘患儿的随机对照研究显示，凝结芽孢杆菌TBC169片干预2周后，患儿排便次数明显增加，粪便性状改善率达85%以上，腹胀缓解率达90%，显著优于常规对症治疗组[36]；另一项随机双盲对照研究发现，凝结芽孢杆菌组的疼痛强度显著降低，较安慰剂组腹部不适、腹胀、排便不畅显著减少[37]。
8总结
婴幼儿消化不良性便秘是一种复杂的胃肠道功能性疾病，其核心病理机制与肠道微生态失衡，特别是产丁酸菌的匮乏及其导致的肠粘膜屏障功能受损密切相关。传统治疗方法存在局限性，未能从根本上解决肠粘膜的“营养与强壮”问题。酪酸梭菌作为一种重要的肠道基石菌，通过产生丁酸直接为肠上皮细胞提供能量，促进肠粘膜修复和再生，增强肠道屏障功能，并调节肠道动力和免疫反应，联合凝结芽孢杆菌，能够进一步改善肠道微环境、协同调节胃肠激素等机制，产生更为显著的临床疗效。这种“营养、强壮肠粘膜、联合增效”的干预策略，弥补了传统治疗的不足，为婴幼儿消化不良性便秘的治疗提供了新的突破口。
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