产丁酸菌匮乏诱发慢性炎症导致慢病的病理机制以及补充产丁酸菌抗炎抗肿瘤的机理
马曼茹1逄梦玉1鹿凤娇2江学良3 崔云龙4
1 医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心
2 医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院
3 中国中西医结合学会炎症性肠病主任委员，《世界华人消化杂志》主编
4医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心主任，中国科促会微生态专委会副主任委员、《世界华人消化杂志》微生态专委会主任委员
摘要：慢性低度炎症是多种慢性非传染性疾病与肿瘤发生发展的共同病理基础，常规抗炎治疗存在靶点单一、不良反应明显、难以从源头遏制等局限。肠道产丁酸菌作为维持微生态与免疫稳态的 “基石菌”，其丰度匮乏可通过肠屏障损伤、毒素易位、免疫紊乱等途径诱发并放大慢性炎症，进而驱动代谢病、自身免疫病、炎症性肠病及结直肠癌等疾病进程。本文系统综述产丁酸菌匮乏介导慢性炎症与慢病发生的级联病理机制，阐述补充产丁酸菌在修复肠屏障、调控免疫、遏制慢性炎症及阻断 “炎 - 癌转化” 中的分子机理，并结合临床研究总结其应用价值与前景，为慢性炎症相关疾病的微生态干预提供理论依据。
关键词：产丁酸菌；丁酸；酪酸梭菌；酪酸；基石菌；慢性炎症；肠屏障；免疫调节；抗炎；抗肿瘤；
1 慢性炎症的巨大危害及常规治疗的局限性
慢性低度炎症是一种持续、隐匿、全身性的低度炎症状态，与衰老、代谢紊乱、自身免疫及肿瘤发生高度相关，被视为多种慢病共同的病理土壤[1]。与急性炎症的防御性与自限性不同，慢性炎症以促炎因子持续释放、免疫细胞异常活化、组织反复损伤修复为特征，长期作用可诱发多器官结构与功能异常[2]。
在肠道局部，慢性炎症是炎症性肠病（IBD）的核心特征，长期黏膜炎症显著提升结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发病风险，炎症持续时间与癌变概率呈明显正相关[3, 4]。在全身层面，慢性炎症通过循环系统参与动脉粥样硬化、2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、神经退行性疾病及自身免疫病等多种疾病[2, 5]。同时，慢性炎症可通过活性氧与活性氮造成 DNA 损伤、激活 NF-κB、STAT3 等促癌通路，营造免疫抑制微环境，直接推动 “炎 - 癌转化”[6, 7]。
目前临床针对慢性炎症的治疗主要依赖非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等[8]。此类药物虽可短期缓解症状，但存在明显局限：第一，靶点单一，多作用于下游炎症因子，无法纠正肠屏障损伤、菌群紊乱等上游病因，易反复发作[2, 9]；第二，不良反应突出，长期使用可导致胃肠道损伤、肝肾功能异常、骨质疏松及继发感染[8]；第三，对肠源性慢性炎症效果有限，难以从源头阻断肠漏 - 全身炎症轴[2, 10]。因此，以肠道微生态为靶点的源头性抗炎策略，已成为慢病防治的重要方向[11, 12]。
2 基石菌 - 产丁酸菌匮乏诱发慢性炎症导致慢病的病理机制
产丁酸菌是肠道核心 “基石菌”，主要包括酪酸梭菌、普拉梭菌、罗斯氏菌、柔嫩梭菌等，其代谢产物丁酸（又称酪酸）是结肠上皮细胞首要能量来源，也是维持肠屏障、菌群平衡与免疫稳态的关键分子[10, 13]。多项临床与基础研究证实，IBD、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化及结直肠癌患者肠道中产丁酸菌丰度显著下降，丁酸水平降低，且与疾病活动度呈负相关[2, 3, 14, 15]。产丁酸菌匮乏通过多级病理通路诱发慢性炎症并驱动慢病发生。
2.1 肠屏障损伤与肠漏：慢性炎症的启动环节
丁酸可通过上调紧密连接蛋白 ZO-1、occludin、claudin-1 维持肠黏膜完整性[16, 17]。产丁酸菌匮乏导致丁酸生成不足，肠上皮细胞能量供应障碍，增殖修复能力下降，凋亡增加[10, 16]；同时杯状细胞分泌 Muc2 减少，黏液层变薄，致病菌黏附侵袭增强[17]。肠屏障通透性异常升高形成 “肠漏”，肠道脂多糖（LPS）、病原菌抗原等大量入血，引发代谢性内毒素血症，激活 TLR4-NF-κB 通路，启动全身低度炎症[2, 18]。
2.2 菌群失衡与致病菌过度增殖：炎症放大环路
产丁酸菌可通过降低肠道 pH、生态占位、营养竞争抑制致病菌增殖[10, 18]。当其丰度下降，肠杆菌科、变形杆菌、具核梭杆菌等条件致病菌过度生长，进一步破坏肠屏障、刺激炎症因子释放，形成 “菌群失衡 — 肠漏 — 炎症加剧 — 菌群更失衡” 的恶性循环[9, 19]。普拉梭菌丰度降低还与 IBD 患者疲劳症状加重密切相关，提示产丁酸菌对全身炎症与生活质量的重要影响[20]。
2.3 免疫稳态破坏：慢性炎症持续的核心机制
丁酸通过激活 GPR41/43、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控先天与适应性免疫[2, 16]。产丁酸菌匮乏可导致：①巨噬细胞向促炎 M1 型极化，抗炎 M2 型减少[5, 17]；②树突状细胞促炎因子分泌增加，免疫耐受降低[16]；③Treg 细胞分化受抑，Th17 细胞异常活化，Treg/Th17 平衡破坏，IL-17、IL-6、TNF-α 等持续升高[5, 21, 22]；④肠道 sIgA 分泌下降，黏膜防御能力减弱[10, 17]。免疫紊乱不仅加剧肠道炎症，还通过肠 - 关节轴、肠 - 肾轴、肠 - 脑轴诱发脊柱关节炎、肾病、多发性硬化与抑郁等[21-24]。
2.4 代谢紊乱与氧化应激：炎症 - 慢病的协同通路
产丁酸菌 - 丁酸轴可调控 AMPK 通路改善胰岛素敏感性与脂质代谢[15, 25]。其匮乏导致胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、肝脏脂质沉积，促进肥胖、糖尿病及 NAFLD 进展[15, 25]；同时慢性炎症诱发大量活性氧，加剧 DNA 损伤与基因组不稳定性，为肿瘤发生奠定基础[6, 7]。
综上，产丁酸菌匮乏构成 “基石菌缺失→丁酸不足→肠漏→毒素易位→免疫失衡→慢性炎症→代谢紊乱→氧化应激→慢病 / 肿瘤” 的完整病理链条[2, 10, 13]。
3 补充基石菌 - 产丁酸菌消除炎症、遏制慢病以及抗肿瘤的机理
外源性补充产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）可通过丁酸依赖与非丁酸依赖途径，从上游阻断肠源性炎症，实现系统性抗炎、慢病控制与抗肿瘤效应[10, 12, 17]。
3.1 修复肠屏障，从源头阻断炎症启动
酪酸梭菌等产丁酸菌在肠道定植后持续产生丁酸，为肠上皮供能，促进黏膜修复与溃疡愈合[17, 26]；同时上调紧密连接蛋白，降低肠道通透性，减少 LPS 等易位[16, 17]；促进杯状细胞分泌黏液，增强黏膜防御[17]。肠屏障修复可显著降低全身内毒素水平，切断慢性炎症的始动因素[2, 18]。
3.2 重塑肠道菌群，抑制致病菌与炎症放大
产丁酸菌可通过产酸降低肠道 pH、竞争黏附位点抑制致病菌增殖[10, 18]；同时促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌生长，恢复微生态平衡[26, 27]。菌群结构改善可减少炎症刺激，降低促炎因子水平，缓解肠道及全身慢性炎症[9, 26]。
3.3 系统性抗炎与免疫稳态重塑
丁酸作为 HDAC 抑制剂与 GPR41/43 激动剂，可抑制 NF-κB、MAPK 等炎症通路，降低 IL-6、IL-1β、TNF-α 水平[2, 16]；促进巨噬细胞向 M2 型极化，增强 Treg 功能，恢复 Treg/Th17 平衡，抑制自身免疫异常激活[5, 21, 22]；同时提升 sIgA 分泌，增强黏膜免疫[10, 17]。酪酸梭菌还可通过激活 EGFR 通路减轻结肠炎症，体现非丁酸依赖的抗炎机制[26]。
3.4 阻断炎 - 癌转化，发挥直接与间接抗肿瘤作用
慢性炎症是结直肠癌发生的重要驱动因素，补充产丁酸菌可从多层面抑制肿瘤[3, 4]：
1）抗炎抑突变：降低炎症相关氧化应激，减少 DNA 损伤，抑制 NF-κB/STAT3 促癌通路[6, 7]；
2）HDAC 抑制效应：上调 p21、p53 等抑癌基因，诱导肿瘤细胞周期阻滞与凋亡[2, 7]；
3）改善肿瘤免疫微环境：减少 MDSC、Treg 等免疫抑制细胞，激活 CD8⁺T 细胞与 NK 细胞[28, 29]；
4）增强免疫治疗疗效：酪酸梭菌可抑制 IL-6 介导的免疫抑制，提高抗 PD-1 抗体在结直肠癌中的治疗效果，将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”[19, 28]；
5）临床预防作用：酪酸梭菌可降低结直肠腺瘤性息肉复发风险，实现癌前病变干预[30]。
此外，产丁酸菌还可减轻化疗所致肠道损伤、菌群紊乱与炎症反应，改善肿瘤患者生活质量[7, 31]。
3.5 改善代谢紊乱，遏制多系统慢病进展
通过肠 - 肝轴、肠 - 心轴、肠 - 脑轴等，产丁酸菌可改善胰岛素抵抗、降低血脂、减轻肝脏脂肪变性，延缓 NAFLD 向肝癌进展[15, 25]；缓解动脉粥样硬化相关血管炎症[2]；改善脊柱关节炎、肾病、抑郁等肠 - 器官轴相关疾病[21-24]。
4 产丁酸菌的临床价值及应用前景
4.1 临床应用疗效
在肠道疾病方面，酪酸梭菌联合美沙拉嗪可显著提高溃疡性结肠炎缓解率，降低复发，卫生经济学效益良好[26]；对腹泻型肠易激综合征可改善腹痛、腹泻，调节肠道菌群[27]；对抗生素相关性腹泻、感染性腹泻亦有明确疗效[11, 12]。
在肠外疾病方面，酪酸梭菌可通过肠 - 肾轴调节 Th17/Treg 平衡，减轻儿童原发性肾病综合征炎症[22]；改善实验性骨关节炎症状[11]；缓解多发性硬化相关神经炎症[23]；改善抑郁相关肠 - 脑轴紊乱[24]。
在肿瘤领域，酪酸梭菌可降低结直肠癌前病变复发[30]，减轻术后化疗不良反应，改善免疫炎症指标[31]，并与免疫检查点抑制剂协同提高抗肿瘤效果[19, 28]。
4.2 临床应用优势
产丁酸菌（如酪酸梭菌）为人体共生菌，安全性高，经特殊微囊包埋技术能耐受胃酸直达肠道，适合长期使用[11, 12, 17]；作用于炎症上游，实现多靶点、全身性调控，不同于对症治疗[2, 10]；可与常规药物、化疗、免疫治疗联用，达到增效减毒效果[7, 11, 31]。其中酪酸梭菌研究最为广泛，是国内外唯一获得药准字号的产丁酸基石菌，如我国自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株拥有中美双发明专利，其制剂已获得国药准字号-酪酸梭菌活菌胶囊（国药准字 S20040084）、酪酸梭菌活菌散（国药准字 S20040088）等已获批上市[32, 33]，主要应用于修复受损肠粘膜、恢复肠功能等，经多年临床应用印证，安全、有效、可靠[12, 34, 35]，为上述国际前沿新研究成果的转化提供了可能性。
4.3 应用前景与展望
未来产丁酸菌可用于：①健康人群慢性炎症早期干预；②代谢病、自身免疫病等慢病长期管理；③结直肠癌癌前病变预防与术后辅助治疗；④与免疫治疗联合以克服耐药[19, 28, 30]。《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2025 版）》已将产丁酸菌列为重要推荐菌株[11]，其在精准干预慢性炎症、预防慢病及肿瘤中具有广阔转化价值。
结论
慢性炎症是慢病与肿瘤的共同通路，而产丁酸菌匮乏是肠源性慢性炎症的核心始动因素。产丁酸菌作为肠道基石菌，通过丁酸介导肠屏障修复、菌群重塑与免疫调控，维持全身稳态；其缺乏可引发肠漏、免疫紊乱与持续低度炎症，最终促进多系统慢病及结直肠癌发生。补充酪酸梭菌等产丁酸菌可从源头遏制慢性炎症、阻断炎 - 癌转化、增强抗肿瘤免疫并改善多器官代谢紊乱，具备安全、多靶点、长效的特点，在慢性炎症相关疾病防治中具有重要临床价值与应用前景。
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