肠易激综合征是一种以腹痛伴排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病，可表现为腹泻型、便秘型或混合型。全球范围内，肠易激综合征的患病率估计为10%至15%，美国的情况与此相近，这意味着大量患者长期承受着腹部不适和排便紊乱的困扰，生活质量显著下降。该病虽不直接威胁生命，但其慢性、反复发作的特点使得许多患者需要长期甚至终身服药来控制症状。
然而，一个尴尬的现实摆在面前：临床上广泛使用的肠易激综合征药物中，不少属于“标签外用药”，其长期安全性数据并不充分。医生在开具处方时，往往更多考虑短期疗效而非远期风险。近期，一则来自美国的大型真实世界研究结果引发了消化病学领域的广泛讨论—某些常用药物竟与全因死亡风险升高存在关联。这不禁让人思考：我们在缓解肠道症状的同时，是否忽略了药物本身可能带来的“远忧”？
六十六万患者数据揭示的风险信号
这项发表在国际杂志Communications Medicine上题为“Association of pharmacotherapy with all-cause mortality among patients with irritable bowel syndrome”研究报告中，来自美国西达赛奈医学中心等机构的研究人员利用TriNetX平台，提取了2005年1月至2023年1月期间全美106家医疗机构、覆盖1.429亿患者的电子健康记录数据，最终筛选出669083名18至65岁的肠易激综合征成年患者。研究采用倾向评分匹配方法平衡了56个潜在混杂因素，通过Cox比例风险模型评估不同药物使用者的全因死亡风险，随访时间为6个月至15年不等。
研究人员发现，抗抑郁药和部分止泻药的使用与全因死亡风险升高显著相关，而解痉药、FDA批准的多数专病药物以及便秘治疗药物则未发现类似风险。文章中，研究人员首先分析了所有类型肠易激综合征患者中最常用的两类药物。数据显示，52.3%的患者使用过抗抑郁药，22.1%使用过解痉药，在平衡基线特征后，抗抑郁药使用者的死亡率为1.6%，而非使用者为1.0%，风险比达到1.35，这种风险在不同类别的抗抑郁药中均存在：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的风险比为1.32，三环类抗抑郁药为1.27，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂为1.32，而米氮平的风险比更是高达2.05—使用者死亡率为5.29%，非使用者为2.27%。分层分析显示，无论按性别、年龄、体重指数还是种族划分，抗抑郁药使用者的死亡风险均持续升高。相比之下，解痉药使用者的死亡率为1.44%，非使用者为1.60%，风险比仅为0.95，差异无统计学意义。
研究人员进一步将解痉药使用者作为阳性对照组进行靶向试验模拟，结果显示，抗抑郁药组与解痉药组的生存曲线在随访五年后开始明显分离，提示抗抑郁药的长期风险并非偶然。针对腹泻型肠易激综合征患者的分析则发现了另一类高风险药物。在排除了抗抑郁药使用者的干扰后，研究人员发现，洛哌丁胺使用者的死亡率为2.1%，非使用者为0.98%，风险比高达2.39；地芬诺酯使用者的死亡率为2.34%，非使用者为1.38%，风险比为1.89。而其他指南推荐的腹泻型药物，包括考来烯胺/考来替泊、艾沙多林、利福昔明以及解痉药，均未发现与死亡风险升高存在关联。
对于便秘型肠易激综合征患者，聚乙二醇3350、促分泌剂和解痉药的使用均未显示死亡风险显著增加。然而，抗抑郁药在该亚组中同样与死亡风险升高相关，风险比为1.56。为了探明潜在原因，研究者分析了抗抑郁药使用者中次要结局的发生率。结果显示，这些患者的高血压、心律失常、心力衰竭、缺血性心脏病、吸入性肺炎、跌倒、脑梗死、血清素综合征、自杀意念、消化道出血和肥胖的发生风险均显著升高，风险比从1.21到5.19不等。此外，随着抗抑郁药处方续方次数的增加，死亡风险呈现剂量依赖性上升—续方20次者的风险比达到1.91。作为稳健性检验，研究还设置了睑缘炎、冻疮、急性阑尾炎等阴性对照结局，这些事件在两组之间均无显著差异，说明主要分析结果不太可能由未测量的混杂因素完全解释。
研究流程图
安全用药，不能只盯着肠道
这项覆盖近67万人的真实世界研究传递了一个清晰而谨慎的信号：肠易激综合征患者长期使用抗抑郁药，以及腹泻型患者使用洛哌丁胺或地芬诺酯，可能与全因死亡风险升高有关。而那些通过美国FDA批准的专病药物（包括鲁比普罗通、利纳洛肽、普卡那肽、替纳帕诺、艾沙多林和利福昔明）在本次研究中均未显示死亡风险增加。一个耐人寻味的对比是，尽管这些FDA批准的药物安全性数据良好，但现实中只有不到20%的便秘型患者和不到10%的腹泻型患者曾接受过这些药物的治疗，而抗抑郁药的使用率却高达52.3%。
这并不是说肠易激综合征患者应该立即停用正在服用的抗抑郁药或止泻药，但这项研究提醒医生和患者，在权衡治疗方案时，需要将长期安全性纳入考量，尤其是对于那些需要多年维持治疗的慢性病患者。毕竟，治疗的目标不仅是让肠道“安静下来”，更是让整个人健康地活下去。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Mehravar, S., Yeo, Y.H., Pimentel, M. et al. Association of pharmacotherapy with all-cause mortality among patients with irritable bowel syndrome. Commun Med 6, 176 (2026). doi：10.1038/s43856-026-01498-6