代谢相关脂肪性肝病（MASLD）目前在全球范围内以惊人速度蔓延，它与病情进展至终末期肝病密切相关。MASLD的核心特征是脂肪组织功能异常以及甘油三酯（TG）在肝脏中的异位蓄积。脂肪组织可分泌游离脂肪酸（FFA）、脂肪因子和细胞因子，使肝脏更易发生脂毒性损伤及后续的代谢紊乱。因此，深入阐明脂肪组织-肝脏间的信息交流，有助于研发治疗MASLD的有效策略。

小型细胞外囊泡（sEVs）是细胞来源的膜包裹囊泡，可将特异性生物活性物质转运至受体细胞。脂肪组织是sEVs最重要的来源，其功能异常会改变sEVs内容物的组成，进而导致靶器官稳态失衡。微小RNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，可在多数细胞中调控mRNA降解及翻译效率。

脂肪组织来源sEVs中的miRNA是调控肝脏基因表达的关键介质。已有研究报道，脂肪组织巨噬细胞来源sEVs中的miRNA可在体内外改善胰岛素敏感性，提示其在能量代谢中具有重要作用。据此提出假说：作为脂肪-肝脏器官间交流的关键介质，脂肪组织来源sEVs中的miRNA对MASLD的发生发展至关重要。

沉默信息调节因子3（Sirt3）是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，可对肝细胞中参与能量稳态调控的关键底物进行去乙酰化修饰。Sirt3可同时定位于细胞核和线粒体。有研究表明，在应激状态下Sirt3可从线粒体转位至细胞核。此外，Sirt3可通过调控细胞核内组蛋白乙酰化水平影响基因转录。

Sirt3过表达可降低组蛋白H3赖氨酸56乙酰化（H3K56ac）水平，增强带正电组蛋白与带负电DNA之间的静电相互作用，促使染色质凝缩。这些致密的核小体遮蔽了转录因子的DNA识别基序，进而抑制miRNA的合成。前期研究证实，Sirt3可激活自噬以促进脂肪细胞脂解，并保护肝细胞免受脂毒性损伤。然而，Sirt3在调控脂肪细胞-肝细胞交叉对话中的作用仍未完全阐明。

miR-30a-3p靶向Becn1 mRNA以抑制自噬（摘自nature communications）

本研究揭示了一条尚未被认知的脂肪-肝脏交流轴：脂肪组织来源的sEVs及其携带的miRNA可转运至肝脏，调控肝细胞生物学行为。此外，研究证实脂肪组织中Sirt3表达降低是高脂饮食（HFD）诱导肝脏脂肪变性的重要介导因素。脂肪组织中的Sirt3通过表观遗传修饰机制抑制miR-30a-3p转录，进而激活肝脏细胞自噬。

值得注意的是，在脂肪组织中过表达Sirt3，或使用负载miR-30a-3p拮抗剂的工程化sEVs，均可有效缓解高脂饮食小鼠的肝脏脂肪变性。综上，本研究揭示了MASLD进展过程中的双器官系统性相互作用，并提出sEVs-miR-30a-3p可作为MASLD潜在的无创生物标志物与治疗靶点。