非洲猪瘟病毒（ASFV）采用复杂的策略促进其在宿主体内的复制，然而其潜在机制尚未完全阐明。
2026年4月6日，西北农林科技大学孙亚妮和赵钦共同通讯在Autophagy 在线发表题为“African swine fever virus pE199L, as a mitophagy receptor, suppresses antiviral innate immunity to promote viral replication”的研究论文。该研究证实，ASFV编码的pE199L蛋白作为一种潜在的线粒体自噬受体，通过结构模拟破坏先天免疫。pE199L蛋白通过其C端疏水结构域（第155–199位氨基酸）定位于线粒体，并通过促进DNM1L/Drp1磷酸化诱导线粒体分裂。重要的是，pE199L包含三个LC3相互作用区（LIRs：W35–I38、F157–L160、F193–L196），这些区域介导了关键免疫适配蛋白的自噬降解。
具体而言，pE199L介导了TBK1（cGAS-STING1通路）和MAVS（RLR-MAVS通路）的线粒体自噬清除，从而抑制I型干扰素的产生并增强病毒复制。这一双重降解机制通过使用自噬抑制剂的挽救实验以及对LIR突变体的功能实验得到了证实。作者鉴定出pE199L是ASFV编码的第一个经典线粒体自噬受体，揭示了一种新的免疫逃逸策略，并为抗病毒疫苗开发提供了一个潜在靶点。
非洲猪瘟（African swine fever, ASF）是由非洲猪瘟病毒（African swine fever virus, ASFV）感染引起的一种急性、高度接触性、致死性传染病。迄今为止，ASFV已在非洲、欧洲和亚洲的多个国家广泛传播。近期出现的毒力减弱型及重组型ASFV毒株进一步复杂化了其流行病学格局。目前，除越南外，大多数国家尚无有效的ASF疫苗。因此，防控策略主要依赖于加强生物安全措施以遏制病毒传播。ASFV是一种有囊膜的双链DNA病毒，是非洲猪瘟病毒科（Asfarviridae）的唯一成员。其基因组长度约为170–193 kb，编码150–200种蛋白，包括68种结构蛋白和100多种非结构蛋白。ASFV庞大的基因组编码能力及其复杂的病毒粒子结构，为深入理解其生物学特性与致病机制带来了重大挑战。因此，许多关键ASFV蛋白的生物学功能尚未完全阐明，这限制了作者开发更有效防控策略的进展。
病毒感染是病毒与其宿主之间持续不断的斗争过程。为规避宿主防御，病毒进化出多种策略，特异性靶向干扰素介导的免疫应答。线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS）和TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）是宿主抵御病毒的先天免疫防御的核心组分。当RIG-I样受体（RIG-I-like receptors, RLRs）识别病毒RNA，或通过cGAS-STING1通路检测到病毒DNA时，定位于线粒体外膜的MAVS和位于内质网的STING1作为关键的适配蛋白，激活下游信号级联反应，导致TBK1磷酸化。随后，被激活的干扰素调节因子3（IRF3）易位至细胞核，驱动I型干扰素（type I interferons, IFN-I）和促炎细胞因子的表达，这对于建立抗病毒免疫至关重要。研究表明，多种病毒采用不同机制来抑制宿主IFN-I应答，从而在感染过程中逃避抗病毒先天免疫。ASFV的MGF505-7R、pB318L和CD2v通过靶向STING1抑制cGAS-STING1介导的IFN-I产生。ASFV p17则通过同时靶向RLR-MAVS和cGAS-STING1通路来抑制IFN-I产生。尽管大量ASFV蛋白已被证实可抑制宿主先天免疫，但剔除这些基因的疫苗仍保留致病性。这些发现表明，作者仍需持续努力以鉴定新的病毒免疫调节因子。
非洲猪瘟病毒利用线粒体自噬来抑制干扰素反应并增强病毒复制（图片源自Autophagy ）
线粒体自噬（mitophagy）是自噬的一种选择性形式，专门降解功能失调或过剩的线粒体。PTEN诱导激酶1（PTEN induced kinase 1, PINK1）募集帕金蛋白（parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase, PRKN/PARK2）至受损线粒体，促进线粒体蛋白的泛素依赖性降解，最终触发线粒体自噬。此外，受体驱动的线粒体自噬由含有LC3相互作用区（LC3-interaction regions, LIRs）的蛋白直接介导，这些蛋白包括抑制素2（prohibitin 2, PHB2）、BCL2相互作用蛋白3（BCL2 interacting protein 3, BNIP3）、BCL2相互作用蛋白3样蛋白（BCL2 interacting protein 3 like, BNIP3L/Nix）以及FUN14结构域包含蛋白1（FUN14 domain containing 1, FUNDC1）。
有趣的是，多种病毒进化出机制来利用这一通路。例如，人副流感病毒3的基质蛋白M、呼吸道合胞病毒非结构蛋白1以及甲型流感病毒PB1-F2蛋白可直接结合微管相关蛋白1轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3, MAP1LC3/LC3）以诱导线粒体自噬。近期证据表明，线粒体自噬作为一种保护性免疫机制，可限制病毒复制。相反，病毒也可利用线粒体自噬来逃避免疫监视并促进自身复制。鉴于线粒体自噬在病毒感染中的双重作用及其重要性，ASFV利用线粒体自噬对病毒复制的影响有待进一步研究。虽然已知ASFV p17蛋白可通过线粒体自噬导致MAVS降解，从而抑制先天免疫以促进病毒复制，但其他ASFV编码因子是否利用线粒体自噬通路来调控宿主防御并增强复制，目前仍不清楚。特别是，ASFV是否编码一种类似于甲型流感病毒PB1-F2、可作为线粒体自噬受体来诱导线粒体自噬以促进病毒复制的蛋白，目前仍是未知的。
ASFV pE199L（亦称为j18L）是一种多功能的晚期表达蛋白，定位于病毒工厂，参与病毒粒子的组装和核心侵入。除上述功能外，pE199L可触发线粒体结构崩溃、膜电位耗散和过度碎片化，从而激活线粒体依赖性细胞凋亡。此外，该蛋白通过与宿主蛋白PYCR2相互作用促进自噬。尽管这些机制凸显了pE199L的多功能性，但其在影响线粒体介导的先天免疫方面的潜在作用尚未被探索。本研究证实，ASFV pE199L通过分子模拟细胞受体来利用线粒体自噬，同时抑制抗病毒信号传导。至关重要的是，pE199L通过线粒体自噬清除介导了TBK1和MAVS的降解。综上所述，这些发现确立了pE199L驱动的线粒体自噬是ASFV致病机制中一种新型的免疫逃逸机制。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2654982