分子生物学中的一个核心问题是：细胞如何在反复的细胞分裂过程中保护其染色体免受损伤。这一保护过程的核心是一种叫做端粒酶的酶。如今，一个国际研究团队绘制了酿酒酵母（遗传学中广泛使用的模式生物）中端粒酶的三维结构。

利用尖端技术，科学家以前所未有的细节可视化出这种复杂酶的结构，并发现了意想不到的特征，这些特征或许可以解释其功能。这一重大发现是蒙特利尔大学生物化学与分子医学系教授Pascal Chartrand与来自舍布鲁克大学及英国MRC分子生物学实验室的研究人员国际合作的结果。他们的研究成果近期发表在《Science》期刊上。

阻止细胞衰老

端粒酶是一种作用于端粒的酶。端粒是染色体末端重复DNA序列组成的保护帽，能够防止染色体降解并维持基因组稳定性。随着细胞反复分裂，端粒逐渐缩短，当它们变得过短时，细胞就会停止分裂——这一过程称为细胞衰老。这种逐渐缩短发生在人体大多数细胞中，并导致组织的自然老化。然而，在胚胎发育期间以及某些细胞（如生殖细胞、干细胞和一些免疫细胞）中，需要对抗端粒缩短以减缓衰老。这时端粒酶发挥作用：它延长端粒，使这些细胞能够进行多轮分裂，同时保持染色体的完整性。

在大多数体细胞中，端粒酶是无活性的或仅以极低水平存在。然而在癌症中，该酶被异常重新激活，使细胞能够无限分裂——这一现象称为细胞永生。研究表明，约90%的癌细胞中端粒酶被重新激活。因此，理解端粒酶的工作原理对于理解人类衰老和癌症背后的机制至关重要。

令人惊讶的分子结构

在绘制酵母端粒酶的三维结构时，Chartrand及其团队有了一些意想不到的发现。例如，他们识别出一个被称为“锌指”的结构——一种在能够结合DNA或RNA的蛋白质中常见的重复结构模式，但此前从未在端粒酶中观察到。

“我们的研究表明，这种锌指结合了端粒酶RNA的一部分，从而刺激了酶的活性，”Chartrand解释说。“为了验证这一假设，我们对该结构模式进行了突变，结果端粒酶活性几乎完全消失，这证实了该结构对酶功能的重要性。”

研究人员还发现，一种叫做Est3的蛋白充当了分子支架，将端粒酶的各种组分连接在一起并确保其结构完整性。“Est3蛋白对于端粒酶在细胞中保持活性至关重要，”Chartrand说。Est3的这一功能此前是未知的。

新的癌症治疗方法？

Chartrand认为，这些发现可能对生物医学研究产生重大影响。通过识别对端粒酶功能至关重要的元件——特别是跨物种保守的蛋白相互作用——科学家可以更好地确定哪些元件是关键。

“这些关键元件可以成为未来调节端粒酶活性疗法的靶点，”Chartrand说。“这可能为端粒病（一类由端粒功能障碍引起的罕见疾病）以及某些癌症带来更好的治疗方法。它也可能开辟减缓组织衰老效应的途径。”

近原子分辨率

这些发现得益于一种称为冷冻电子显微镜的尖端技术。与X射线晶体学和核磁共振等传统方法不同，这种方法使科学家能够以非常高的分辨率可视化大型分子复合物（如端粒酶）。

Chartrand及其团队首先纯化了端粒酶复合物，并在极低温度下（因此称为“冷冻”）使用电子显微镜对其成像。然后，他们使用专门的软件将数百万张从不同角度拍摄的图像结合起来，重建了其三维结构。该技术达到了几埃（1 Å = 0.0000001 毫米）量级的近原子分辨率，产生了非凡的细节水平，揭示了酶内蛋白质和RNA的精确排列。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hongmiao Hu et al, Cryo–electron microscopy structure of the budding yeast telomerase holoenzyme, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz5344.