代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）可从单纯性脂肪变性进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），但其病理机制的复杂性与异质性阻碍了相关疗法的开发。
2026年3月30日，山东大学张猛和张澄共同通讯在Hepatology 在线发表题为RNF128 aggravates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression via stabilization of SCD1的研究论文。
该研究发现，E3泛素连接酶RNF128在人类MASLD肝脏及高脂高胆固醇饮食喂养的小鼠肝脏中表达上调。肝细胞特异性敲除RNF128可改善MASLD，而过表达RNF128则会加剧疾病表型。整合蛋白质组学与泛素化组学分析，确定硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是RNF128的直接作用靶点。
机制研究表明，RNF128催化SCD1第30位赖氨酸发生K63连接型泛素化，通过阻断其自噬-溶酶体降解途径来稳定SCD1蛋白，从而促进脂质蓄积。关键的是，无论是在肝细胞中还是在体内，过表达SCD1均可逆转RNF128缺失的保护效应，而抑制SCD1则能挽救由RNF128过表达驱动的脂肪变性。
采用N-乙酰半乳糖胺偶联的反义寡核苷酸（GalNAc-ASO）以及由肝细胞特异性TBG启动子驱动的shRNA-腺相关病毒（AAV）对RNF128进行治疗性抑制，均能减轻小鼠的MASLD。综上，本研究确立了RNF128–SCD1轴是MASLD发病的核心机制，并揭示了其治疗潜力。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），是全球范围内最为普遍的慢性肝脏疾病，影响约38%的全球人口。其临床谱系涵盖从代谢功能障碍相关脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver, MASL）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH），并可进展为晚期纤维化、肝硬化及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。
MASLD的发病机制涉及代谢失调、慢性炎症与脂毒性之间复杂的交互作用，但其分子机制仍未完全阐明。尽管其疾病负担日益加重，且与肝外合并症（包括心血管疾病、2型糖尿病及慢性肾脏疾病）密切相关，但当前的治疗选择仍然有限，生活方式干预是管理的基石，而药物治疗仅能提供部分疗效。因此，迫切需要识别参与MASLD发病关键分子通路的新型治疗靶点。
脂质代谢失调，尤其是肝脏脂质蓄积，是驱动MASLD的核心因素，可促进肝脏脂毒性及心脏代谢并发症。此过程中的一个关键酶是硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1），它催化饱和脂肪酸（saturated fatty acids,SFA，如棕榈酸和硬脂酸）发生Δ9-去饱和反应，生成单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids, MUFA，如棕榈油酸和油酸）。
尽管SCD1对于膜流动性和脂质稳态至关重要，但在代谢应激状态下，其长期过表达会通过增强甘油三酯合并及脂滴形成，从而加剧肝脏脂肪变性。越来越多的证据表明，抑制SCD1可改善脂肪变性，这证实了其在脂质蓄积中的作用，并确立了SCD1作为MASLD一个有前景的治疗靶点。
模式机理图（图片源自Hepatology）
尽管早期SCD1抑制剂在临床前研究中取得了令人信服的结果，但其临床进展一直受到靶点相关、组织外毒性的限制。全身性抑制SCD1会干扰其在肝外组织（尤其是皮肤和眼睛）中的生理功能，导致脱发和干眼综合征等不良反应。这些基于机制的毒性揭示了传统泛组织抑制剂的局限性，并强调了肝脏特异性靶向策略的必要性。
实现肝细胞限制性的SCD1抑制，对于在避免剂量限制性副作用的同时，充分释放SCD1调控在MASLD中的治疗潜力至关重要。若无法将抑制活性局限于肝细胞，针对MASLD这类慢性疾病的SCD1靶向治疗前景将难以实现。
泛素化是一种关键的翻译后修饰，能够实现对蛋白质降解和功能调节的精准靶向。尽管已有报道称SCD1可发生泛素介导的降解，但负责调节其泛素化的E3泛素连接酶尚未明确，且SCD1依赖泛素化维持稳定的机制仍有待阐明。RNF128是一种膜相关E3泛素连接酶，已被证明在先天免疫、癌症和动脉粥样硬化中发挥重要作用。然而，其在MASLD中的功能和调控机制在很大程度上仍未得到探索。
在本研究中，作者观察到RNF128的表达随MASLD进展而增加。进一步研究发现，RNF128能够结合SCD1，并催化其赖氨酸30（K30）位点发生K63连接的泛素化。该修饰继发抑制了SCD1通过自噬-溶酶体途径的降解，从而促进肝细胞脂质蓄积并驱动MASLD发展。
这些发现揭示了RNF128–SCD1轴是肝脏脂肪变性的一个关键调控通路。靶向该轴可能代表一种有前景的治疗策略，以缓解MASLD进展，从而应对当前有效药物干预手段的缺乏。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001757