有些动物能够再生失去的身体部位。蝾螈和青蛙蝌蚪在截肢后可以重建完整的肢体。哺乳动物却不能。几十年来，生物学家一直试图理解其中的原因。如今，由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Can Aztekin（现任职于马克斯·普朗克学会Friedrich Miescher实验室）领导的一个团队发现，氧气在肢体再生中起着至关重要的作用。通过比较青蛙蝌蚪和胚胎小鼠的截肢肢体，研究人员发现，细胞感知氧气的方式决定了再生是否能够启动。

该研究发表在《Science》期刊上。

肢体再生始于伤口愈合。截肢后，损伤部位的细胞必须迅速封闭伤口并转变为再生的细胞类型。在两栖动物中，这一过程顺利进行。在哺乳动物中，这一过程则早早停滞。伤口闭合缓慢，疤痕形成占了上风，从而阻断了再生。

一个关键区别在于环境。两栖动物幼体在水中发育，水中的氧气水平低于空气。此外，许多具有再生能力的物种生活在水生环境中。与此同时，哺乳动物组织在受伤后通常暴露于较高的氧气水平下。目前尚不清楚的是，这种差异是直接影响了再生，还是仅仅是生活方式的附带结果。

潜在的再生能力

“长期以来，再生研究聚焦于两栖动物，而哺乳动物的再生很少以可比的方式在实验中被并列研究，”Aztekin说。“尽管许多研究表明，两栖动物和哺乳动物等再生物种拥有相似的基因，暗示哺乳动物可能保留了潜在的再生能力，但哺乳动物组织是否确实能够激活肢体再生程序，以及是什么阻止了它们这样做，仍然不清楚。”

研究人员将青蛙蝌蚪和胚胎小鼠的发育中肢体截肢，并在受控氧气条件下在体外培养。他们将氧气水平降低到与水生环境相匹配的水平，或提高到接近空气的水平。他们通过测量伤口闭合、细胞运动、基因活性、代谢和表观遗传状态（包括DNA包装的变化）来追踪细胞的反应。这项工作聚焦于HIF1A，一种充当细胞氧气传感器的蛋白质。当氧气较低时，HIF1A变得稳定并启动为伤口愈合和再生奠定基础的程序。

细胞行为的改变

降低氧气水平对小鼠胚胎的肢体产生了明显的影响。在低氧条件下，小鼠细胞更快地闭合伤口，并显示出进入再生程序的迹象。即使氧气水平保持在高位，稳定HIF1A也会产生类似的效果。低氧还改变了细胞行为，皮肤细胞变得更加活跃并改变了它们的力学特性。代谢转向糖酵解——一种在低氧状态下发生的过程。与此同时，DNA相关蛋白上的化学标记发生了变化，有利于再生相关基因的激活。

青蛙蝌蚪的表现则不同。它们的肢体在很宽的氧气水平范围内（包括远高于空气中正常水平的水平）都能有效再生。分子分析表明，它们的细胞即使当氧气增加时也保持稳定的HIF1A活性，这是由于通常关闭该通路的基因表达水平较低。

通过比较青蛙、蝾螈、小鼠和人类的数据集，研究团队发现了一个一致的模式。具有再生能力的两栖动物表现出降低的氧气感测能力，从而使再生程序能够启动和维持。哺乳动物则表现出相反的模式。它们的细胞对氧气反应强烈，并在受伤后很快关闭再生程序。

对一个世纪之问的新视角

这些结果表明，哺乳动物的肢体在早期阶段保留了潜在的再生能力，这取决于细胞如何响应氧气等环境信号。这意味着，调整氧气感测通路有朝一日可能会改善人类的伤口愈合或再生反应。

重要的是，这些发现展示了哺乳动物中再生机制的激活，而不是完全成型肢体的完整再生。尽管该研究并没有声称人类肢体再生即将实现，但它确实表明，曾经被认为在物种之间固定不变的差异，可能反而取决于细胞如何响应其环境。

“我们对我们的发现感到非常兴奋，”Aztekin说。“通过直接比较能够再生和不能再生的物种，我们为一个世纪以来的问题带来了新的视角。我们的结果表明，再生程序可以在哺乳动物组织中被触发，并开始勾勒出一条清晰、可测试的途径，以促进成年哺乳动物的肢体再生。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Georgios Tsissios et al, Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw8526.