成体干细胞在损伤后会迅速但短暂地被激活，以修复受损组织。反复或慢性损伤则会增加癌症风险。尽管人们在识别和表征哺乳动物干细胞以及调节其增殖的稳态促分裂原方面取得了进展，但损伤激活的促分裂原、使其在损伤前保持失活的机制，以及这些过程是否及如何促进癌症的发生，尚不清楚。一项最新研究针对小鼠肺部一种名为NE^stem的上皮干细胞群体，回答了这些问题。

NE^stem是稀有的干细胞，与其他肺神经内分泌细胞混合在一起，存在于受神经支配的神经感觉簇中。这些感觉簇监测气道状态，并充当干细胞的微环境。NE^stem是兼性干细胞，在气道损伤后广泛增殖，形成大的克隆修复斑块，恢复周围上皮。NE^stem也可通过联合缺失肿瘤抑制因子Rb和p53而被永久激活，从而启动小细胞肺癌（SCLC）——一种最致命的癌症。

在一项新的研究中，研究人员试图识别损伤诱导NE^stem的促分裂原、损伤激活促分裂原并刺激干细胞增殖的机制，以及这一组织修复通路与SCLC肿瘤抑制因子的关系。他们认为，这可以揭示损伤如何触发干细胞激活（分裂）关键第一步的分子逻辑，并回答组织修复、干细胞和癌症领域的问题。

为了识别促分裂信号，研究人员开发了一种小鼠肺切片培养测定法，并筛选了候选配体对NE^stem增殖的影响。只有胰岛素样生长因子1和2（Igf1和Igf2）能诱导其增殖。Igf2及其受体在损伤诱导的NE^stem激活中既被表达，也是必需的，因此以自分泌方式发挥作用。尽管NE^stem组成型产生Igf2，但它被共表达的Igf结合蛋白（Igfbps）以非活性形式隔离并稳定在微环境中。通过药物从潜伏的Igf-Igfbp复合物中释放Igf，或通过微环境中感觉神经元表达的PAPP-A和PAPP-A2蛋白酶破坏Igfbp，都能立即触发NE^stem增殖，损伤也是如此。Igf信号传导抑制了通常强制干细胞静止的Rb功能。通过Rb缺失导致的持续通路激活引起了连续的干细胞增殖。

综上所述，这项新的研究表明，除了其经典的激素作用外，Igf还在肺干细胞微环境中以潜伏的自分泌复合物（与Igfbp结合）形式局部发挥作用，随时准备被损伤激活。损伤释放Igf，推测是通过PAPP-A和/或PAPP-A2对Igfbp的蛋白水解破坏。一旦释放，Igf激活其信号通路，抑制Rb并释放细胞周期检查点，从而启动干细胞增殖。这种组织修复中的“待命”控制通路可能在癌症中被利用，因为Rb缺失会立即启动不受控制的NE^stem增殖和肿瘤发生。这种局部的、可快速激活的Igf-Rb干细胞控制通路也可能在身体和大脑的其他神经内分泌和神经干细胞及肿瘤中运作。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yue Zhang et al, Stem cell control in the lung by an autocrine injury-activated Igf complex, Science (2026). DOI:10.1126/science.adt1310.