癌症与年龄的关系，远比“越老越危险”这六个字复杂得多。临床上，黑色素瘤的发病率呈现出一条耐人寻味的曲线：年轻人中少见，65至79岁达到高峰，而到了80岁以上，发病率反而显著下降。全球每年新发黑色素瘤病例超过30万，其中约60%的患者年龄在65岁以上。然而，令人尴尬的是，绝大多数临床前研究都在平均年龄仅相当于人类20岁出头的年轻小鼠身上完成。这种“年龄鸿沟”或许解释了为何众多在动物实验中表现优异的抗癌药物，最终在老年患者身上却折戟沉沙。

日前，来自福克斯蔡斯癌症中心的研究人员在美国癌症研究协会年会上提交了一项令人耳目一新的发现，即黑色素瘤的转移能力随年龄变化呈现倒U型曲线—在年轻小鼠中最低，中年小鼠（相当于人类50-60岁）达到顶峰，而到了老年小鼠（相当于人类80岁以上）反而再次回落。这一规律完美复现了临床观察到的真实数据，研究人员打了一个比方，学术界一直用“20岁的身体”去模拟“70岁的疾病”，这种错配本身就是问题所在。

那么，是什么造成了这种“中年危机”？

答案藏在一种名为γδ T细胞的免疫细胞身上，γδ T细胞堪称免疫系统的“早期预警哨兵”，其不依赖传统的MHC抗原呈递，能快速识别并清除应激或癌变的细胞。研究人员通过尾静脉注射和高压尾静脉注射构建了肺转移和肝转移模型，对年轻（8周龄）、中年（12月龄）和老年（18-24月龄）雄性小鼠进行了系统分析。结果显示，中年小鼠肺部和肝脏的转移负荷显著高于年轻和老年小鼠，组织切片和流式细胞术进一步揭示：中年小鼠转移灶中γδ T细胞的浸润数量明显偏低，而年轻和老年小鼠则恰恰相反—γδ T细胞越活跃，转移越少。

更精彩的反转来了，研究人员发现，黑色素瘤细胞本身也会“看人下菜碟”，中年小鼠体内的肿瘤细胞会大量分泌一种名为PROS1的蛋白，这种蛋白像一盆冷水，直接浇灭了γδ T细胞的活性，让原本“潜伏”的癌细胞抓住机会疯狂扩散。当研究人员在年轻小鼠中过表达PROS1时，原本安分的黑色素瘤立刻变得极具攻击性，肺和肝脏转移显著增加，同时γδ T细胞浸润明显减少；反之，在老年小鼠中使用抗体清除γδ T细胞后，转移负担迅速攀升，证明这些“哨兵”确实在日夜值守。

研究人员还采用了一种更精巧的转基因模型——γδ TCR白喉毒素清除小鼠，结果再次验证：清除γδ T细胞后，原发肿瘤的生长速度虽然变慢了，但肺和肝脏的远处转移却大幅增加。这说明γδ T细胞的主要战场不在于控制原发灶，而在于狙击那些试图“远走高飞”的散播癌细胞，这一发现为临床上老年黑色素瘤患者预后反而不比中年患者差的“反常现象”提供了合理解释—高龄个体中残存的γδ T细胞功能或许反而更加“称职”。

研究人员为此专门建立了老年小鼠设施，将原本需要18-24个月饲养周期的高昂成本和时间门槛大幅降低。Fane博士表示，以前大家只愿意用便宜又省事的年轻小鼠，现在我们可以直接告诉同行，你的模型很有趣，不如来老年小鼠身上试试？这项研究的临床转化方向也很明确：对于中年黑色素瘤患者，或许可以通过补充γδ T细胞或者使用PROS1抑制剂来“堵住”肿瘤的免疫逃逸通道；而对于那些已经进入高龄的患者，维护好他们体内本就尚可的γδ T细胞功能或许是阻止转移的关键。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kelly Coutant,Christopher Price,Jhon Pasamont, et al. Abstract 2072: Role of the aging on the γ δ ; T-cells in metastatic cutaneous melanoma progression. Cancer Research. DOI:10.1158/1538-7445.AM2026-2072.