胰腺导管腺癌是公认的“癌王”，五年生存率长期徘徊在10%左右，预计到2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因。免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中取得了革命性进展，但在胰腺癌面前几乎束手无策，其中一个关键原因在于胰腺肿瘤内部充斥着大量调节性T细胞，这些细胞本应维持免疫系统的自我耐受，却成了肿瘤的“保镖”，把前来攻击的杀伤性T细胞挡在门外。

近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Agonistic anti-CD40 antibody treatment converts resident regulatory T cells into activated type 1 effectors within the tumor microenvironment”的研究报告中，来自美国俄勒冈健康与科学大学等机构的科学家们通过研究揭示了胰腺癌免疫治疗失败的深层原因并提出了一种颇具反直觉的策略：与其费力清除那些捣乱的调节性T细胞，不如将它们“策反”。

文章中，研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了一种名为激动性CD40的实验性免疫疗法；与现有的免疫检查点抑制剂不同，激动性CD40并不针对某一个免疫抑制信号，而是在免疫反应的上游进行广泛激活。研究人员原本预期，激活免疫系统会直接增强肿瘤杀伤细胞的力量。结果却出乎意料，治疗后，肿瘤内的调节性T细胞数量不但没有增加，反而大幅减少；更奇怪的是，调节性T细胞本身并不表达CD40受体，这意味着药物并没有直接作用于它们。

通过时空成像和谱系示踪技术，研究人员追踪了这些调节性T细胞的命运。他们发现，激动性CD40治疗激活了树突状细胞，后者产生白介素-12和干扰素-γ，在这样的信号环境下，肿瘤内的调节性T细胞发生了根本性的转变。它们不再表达标志性的转录因子Foxp3，也就是说，它们不再是传统意义上的调节性T细胞。相反，这些细胞获得了辅助性T细胞1样的特征，开始表达Tbet和产生干扰素-γ，从免疫抑制的“反派”变成了支持抗肿瘤免疫的“正派”。研究人员将这种转变后的细胞称为“ExTreg细胞”。

这些ExTreg细胞在空间上也发生了迁移，治疗后，肿瘤微环境被重新组织，ExTreg细胞和树突状细胞聚集在肿瘤边缘，而非散布在肿瘤内部。进一步的T细胞受体信号分析显示，ExTreg细胞是所有肿瘤浸润T细胞中抗原驱动激活程度最高的，换句话说，它们不仅叛变了，还成了攻击肿瘤最积极的部队之一。

这一发现解释了为什么许多免疫疗法在胰腺癌中收效甚微，如果肿瘤内调节性T细胞数量庞大，单纯激活杀伤性T细胞就像在沼泽里开车，油门踩得再大也跑不起来；而激动性CD40的策略相当于同时做了两件事：一脚踩下免疫激活的油门，另一脚解除了调节性T细胞踩着的刹车，研究者指出，那些原本在关闭免疫反应的细胞，突然开始支持肿瘤杀伤。

研究还指出，不同患者的胰腺肿瘤免疫环境存在显著差异，有些肿瘤富含调节性T细胞，免疫细胞整体数量较多但被抑制；另一些肿瘤则几乎没有免疫细胞浸润，这意味着不存在“一药解千愁”的方案。研究者认为，利用诊断时已经完成的穿刺活检样本，可以判断患者肿瘤中调节性T细胞的富集程度，从而实现个体化治疗决策；对于调节性T细胞丰富的患者，激动性CD40这类能够“策反”调节性T细胞的疗法可能尤其适合。

值得关注的是，这种策略与新型靶向药物如KRAS抑制剂存在联用的潜力，KRAS抑制剂直接攻击胰腺癌细胞，但要想获得持久的疗效，仍然需要免疫系统的配合，在免疫被抑制的环境中，靶向药物单打独斗也难以维持长期应答，将直接攻击癌细胞的靶向药物与重塑免疫环境的免疫疗法相结合，可能比任何一种单一疗法都更有效。

研究者表示，人体临床试验有望在几年内启动，目前他们正在进一步绘制胰腺肿瘤内部免疫细胞之间复杂的通讯网络，并探究这些被重编程的ExTreg细胞能否提供长期的免疫记忆保护。虽然距离临床应用还有一段路要走，但这项研究至少指明了一个方向：与其和肿瘤的免疫屏障硬碰硬，不如想办法让屏障本身倒戈。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Vivien I. Maltez,Charu Arora,Kyle P. Gribbin, et al. Agonistic anti-CD40 antibody treatment converts resident regulatory T cells into activated type 1 effectors within the tumor microenvironment. Immunity (2026). DOI:10.1016/j.immuni.2026.03.011.