随着年龄增长，我们的细胞会积累基因变化——突变，其中一些突变为癌症打开了大门。科学家将这些突变称为“致癌性”突变，意为“产生肿瘤”。研究人员估计，到老年时，我们每个人体内可能有多达1000亿个细胞至少携带一种致癌突变。但许多人从未患上癌症——科学家长期以来一直致力于理解为什么这些突变细胞中只有极小一部分会发展成肿瘤。
现在，Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSK）的研究人员开展的一项研究揭示了携带致癌突变的胰腺细胞如何从良性转变为恶性的新细节。他们的研究在胰腺癌小鼠模型中进行，并发表在《Cell》上，提供了几个关键见解：
（1）全面发展的胰腺癌来自相对稀少的、处于特定损伤修复状态的细胞，在这种状态下，细胞的身份和行为异常灵活——科学家称之为“可塑性”。进入这种状态赋予细胞作为自然愈合过程的一部分进行修复的灵活性，但这也是癌症可以利用的一种状态。
（2）早在肿瘤形成之前，胰腺中这些可塑性细胞就逐渐重塑它们周围的组织——构建一个密集的微环境，抑制身体免疫细胞的有效性。
（3）仅凭致癌突变不足以触发癌症——抑制肿瘤的基因程序也必须被破坏。身体的肿瘤抑制程序是内置的安全系统——由p53等基因运行，能够检测异常细胞并启动反应。
（4）研究结果对p53（约一半癌症中发生突变的基因）提供了新的认识，表明它的作用是抑制被困在这种可塑性状态中的细胞及其周围的微环境，使它们不会癌变。
（5）令人鼓舞的是，细胞处于这种损伤修复状态的时间可能为阻止或减缓癌症发展提供了一个关键窗口。
“越来越清楚的是，恶性肿瘤的进展不仅仅是细胞内发生的变化，还涉及细胞与邻近组织之间的协调相互作用，这些相互作用发展出支持肿瘤的生态系统，”研究共同资深作者Scott Lowe博士说。他是癌症生物学与遗传学项目主任、MSK Sloan Kettering研究所Geoffrey Beene癌症生物学讲席教授、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员。
这项工作代表了MSK更广泛的“生态系统”倡议的一个典型例子，该倡议致力于不仅将癌症理解为一种遗传病，而且理解为一个由细胞、组织和信号网络组成的相互关联的生态系统。通过以这种方式构建癌症，该项目旨在推动下一代疗法的开发，这些疗法不仅靶向肿瘤细胞，还靶向支持其生长和进展的周围微环境。
胰腺癌：走向恶性的道路
胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一，五年生存率徘徊在13%左右。它也倾向于通过可识别的阶段发展——从早期良性增生到侵袭性癌症，使其成为研究细胞如何从癌前状态转变为癌症的有用模型。
在胰腺癌中，有一种基因突变尤为突出。KRAS基因在几乎所有胰腺导管腺癌（该疾病最常见和最致命的形式）中都被改变。
当胰腺中的细胞因炎症（例如由胰腺炎引起）而受损时，它们通常会进入一个临时的修复程序，然后恢复正常。但是，当细胞含有致癌性KRAS突变时，该修复程序可能卡在“开启”位置，使细胞保持在异常灵活的状态，而不是正常消退。尽管如此，这些携带KRAS突变的癌前细胞仍可以长时间保持良性。
为了确切找出它们变成恶性所需的条件，研究团队在MSK使用了多种先进技术：基因工程小鼠模型；最新的分子谱分析工具——包括单细胞RNA测序和空间转录组学；以及精密的计算方法来逐个细胞检查基因活性，包括对周围组织的变化。
细胞内的拉锯战：癌基因与肿瘤抑制因子
“本质上，我们观察到的是癌基因和肿瘤抑制基因之间的一场拉锯战，”该研究的第一作者José Reyes博士说，他是一位由Lowe博士和计算生物学家Dana Pe'er博士（该研究的另一位资深作者）共同指导的博士后研究员。
研究团队追踪了携带KRAS突变的胰腺细胞，并使用一个标记物让他们能够发现同时也丢失了肿瘤抑制因子p53的细胞。p53基因被称为“基因组守护者”，因为当细胞出现DNA损伤迹象时，它会启动保护程序。因此，比较肿瘤细胞与有功能p53和无功能p53的癌前细胞对研究人员来说很重要。
利用这些技术，科学家能够识别出一类与肿瘤细胞最相似的癌前细胞——正处于变成恶性临界点的细胞。与直觉相反的是，他们发现这些细胞也具有最强激活的肿瘤抑制因子：p53以及另外两个——CDKN2A和SMAD4。这种对立力量的结合——高致癌驱动力加上高肿瘤抑制反应——常常导致僵局，使细胞进入科学家所说的“衰老”状态，这是一种紧急刹车，阻止细胞在生长信号异常强烈时继续分裂。
“身体将这种特定的细胞状态视为危险的——并对其施加额外的压力以阻止它，”Reyes博士说。
但是，如果身体无法使细胞摆脱这种状态，细胞就会开始重塑其周围环境，为癌症的出现奠定基础——尤其是当额外的基因变化敲除p53时。
“我们发现p53不仅仅是基因组的守护者，它还是可塑性的守护者，”Pe'er博士说，她是MSK计算与系统生物学项目主任、HHMI研究员。“细胞需要变得可塑性以实现再生和修复，但如果它们试图失控，p53就会踩刹车。没有p53，这种灵活性可能被癌症劫持。”Pe'er博士还担任生态系统项目科学顾问委员会成员，并领导其计算和技术基础设施。
在肿瘤形成之前，微环境开始改变
胰腺肿瘤是最难治疗的肿瘤之一，因为它们受到致密的瘢痕样组织和支持细胞的保护。该研究表明，癌前细胞出人意料地很早——远在全面肿瘤出现之前——就开始构建这些保护性微环境。
研究团队使用两种技术观察了癌前病变及其周围环境如何共同变化。第一种是空间转录组学，使研究人员能够可视化特定细胞和基因在组织内的活跃位置。他们还开发了一种新的计算方法来模拟给定细胞周围局部微环境的变化。
“这种新方法首次使我们能够重建细胞微环境中的动态变化——并让我们看到这种罕见的细胞子集如何对邻近细胞做出支持肿瘤发展的改变，”Reyes博士说。
随着研究人员进一步研究细胞微环境，他们发现被困在损伤修复状态的细胞越来越多地参与两个关键角色，这两个角色发生了协同变化：成纤维细胞（开始积累纤维性、瘢痕样组织）和髓系免疫细胞（开始发出“退下”信号，阻止其他免疫细胞攻击）。
“这些癌前病变周围的微环境开始看起来非常像你在侵袭性胰腺癌中看到的环境，”Pe'er博士说。“这种修复程序使癌前细胞能够与其邻居通讯，以重塑其局部环境，从而为癌症的立足铺平道路。”
这项新研究建立在Lowe和Pe'er实验室之前的一项合作基础上，该合作展示了在胰腺癌早期发展过程中细胞间通讯如何扩展。
干预的关键窗口
胰腺癌存活率如此之低的原因之一是它通常被发现得很晚，此时肿瘤已经根深蒂固并开始扩散。令人鼓舞的是，研究人员说，这个早期生态系统可能为医疗干预提供了一个机会。
科学家给小鼠进行了短暂的KRAS阻断药物治疗，这不仅清除了癌前细胞，还破坏了它们周围的微环境。“对小鼠进行三天的治疗使癌症发展暂停了数月，这在人类时间尺度上相当于数年，”Lowe博士说。
对于从研究生时代就开始研究p53的Lowe博士来说，这项工作是数十年研究的回报。“我们第一次捕捉到了p53抑制癌症的行动，”他说。不仅约一半的癌症发生p53突变，而且这些癌症也是最具侵袭性的，通常没有好的治疗选择。
“因此，开发针对这些癌症的策略一直是该领域的一个主要目标，”Lowe博士说。许多抗癌药物通过关闭过度活跃的癌基因起作用，但试图补偿p53的缺失提出了一个更艰难的临床挑战。
“一些努力试图模仿p53的作用或识别使这些细胞癌变的其他弱点，”他说。“这些发现表明，如果p53的工作是消除这种可塑性损伤修复状态，那么直接针对这种状态及其保护性微环境的策略可能代表一种创新的方式，来帮助相当大比例的p53缺失癌症患者。”
互补研究突出临床机会
Lowe博士、Pe'er博士及其合作者的另一项近期研究提供了支持靶向这种损伤修复状态和肿瘤微环境概念的原理验证证据。这些发现也发表在《Cell》上，表明这些高度可塑性的癌细胞（通常被p53消除，并在p53突变后扩增）表达一种称为uPAR的细胞表面分子。令人兴奋的是，该研究发现，经过工程化以靶向uPAR的CAR T细胞可以有效消除这种状态，即使p53被禁用。这项3月份的研究由Lowe博士、最近将其实验室从MSK迁至哥伦比亚大学的Michel Sadelain医学博士/博士以及Lowe实验室的资深科学家Aveline Filliol博士监督。
“这项研究强调了理解癌症生物学的基本原理如何揭示新的治疗策略，我们很高兴将这种方法带入临床，”Lowe博士说。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
José Reyes et al, Oncogenic and tumor-suppressive forces converge on a progenitor niche at the benign-to-malignant transition, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.032.