感音神经性耳聋（SNHL）是最常见的感觉障碍类疾病之一，且发病率呈持续上升趋势。噪声暴露、氨基糖苷类抗生素使用是该病主要致病因素。尽管发病率居高不下，目前尚无经FDA批准的有效药物，亟需开发新型治疗方案。

耳蜗毛细胞（HCs）作为听觉系统的机械感受细胞，极易发生铁过载；铁过载会催化活性氧（ROS）大量生成，引发脂质过氧化，最终诱导细胞发生铁死亡。现有研究已证实铁死亡参与噪声性耳聋与药物性耳聋的病理进程；血色沉着病等全身性铁过载疾病也常伴发听神经损伤，这说明精准调控铁代谢对于听觉保护至关重要。

目前减轻铁相关损伤的手段主要为铁螯合剂，此类药物通过螯合游离铁减轻氧化应激损伤。但该类药物用于听力保护存在明显局限，具有剂量依赖性神经毒性与耳毒性；其毒性主要源于干扰线粒体呼吸、DNA合成、髓鞘形成等机体生理性铁依赖生理过程。

因此目前仍存在一大关键难题：如何在抑制耳蜗毛细胞铁介导氧化损伤的同时，避免因过度耗铁带来的副作用。在细胞层面，铁稳态依靠铁内流、铁外排、胞内铁循环三者的动态平衡维持，该调控通路失衡会显著提升毛细胞对铁死亡的易感性。但铁过载致耳蜗损伤的完整分子机制尚未完全阐明，仍有待深入研究。

SMO抑制对氨基糖苷类及噪声诱导的毛细胞损伤、听力损伤的保护作用及其内在机制（摘自Advanced Science）

本研究系统探究了损伤状态下耳蜗毛细胞内铁代谢的异常改变，发现其病理特征主要为：铁外排显著受阻，同时铁内流增强、铁蛋白自噬加剧。结合药物筛选与转录组测序分析发现，临床已应用的抗肿瘤药物-平滑蛋白（SMO）抑制剂可有效恢复铁稳态：通过促进铁外排蛋白（FPN）/铜蓝蛋白（CP）介导的铁外流，同时减弱转铁蛋白受体C（TFRC）依赖的铁内流。

研究发现，损伤刺激后耳蜗毛细胞内SMO表达快速上调。基于此，本研究提出抑制SMO可作为靶向策略重建毛细胞铁稳态。结合基因干预与药物干预实验证实：敲除Smo基因、使用SMO抑制剂干预，均可减少细胞铁蓄积与脂质过氧化，促进毛细胞存活，在氨基糖苷类耳毒性、噪声诱导的耳聋小鼠模型中均能有效保护听觉功能。

机制层面：抑制SMO可下调ATF2磷酸化水平，降低铁调节蛋白1（IRP1）活性，进而恢复FPN与TFRC的正常表达。研究采用SMO特异性抑制剂SANT-1干预，可使耳毒性耳聋模型小鼠的听觉功能基本恢复至正常基线水平。