线粒体损伤是代谢性疾病（如糖尿病）的一个显著特征，然而在代谢组织中线粒体受损所带来的后果往往并不明确。
2025年2月6日，密歇根大学Scott A. Soleimanpour团队在Science在线发表题为Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues的研究论文，该研究发现功能失调的线粒体质量控制机制会引发一种逆行（线粒体-细胞核）信号传导程序，该程序会损害β细胞、肝细胞和棕色脂肪细胞的细胞特性和成熟度。
在整个线粒体质量控制途径（包括基因组完整性、动态变化或更新）中的特异性缺陷会破坏氧化磷酸化机制，激活线粒体整合应激反应（mtISR），引发染色质重塑，并促使细胞未成熟化而非凋亡，从而导致代谢功能障碍。在体内通过药物阻断整合应激反应能够恢复失去线粒体质量控制后的β细胞特性。因此，靶向线粒体逆行信号传导可能在代谢疾病的治疗或预防中具有潜在的积极作用。
线粒体损伤是代谢性疾病的一个显著特征，包括 2 型糖尿病（T2D）以及与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MASLD）。然而，代谢组织中线粒体受损所带来的后果往往并不明确。
该研究发现功能失调的线粒体质量控制启动了一种逆向（线粒体-细胞核）信号传导程序，由于细胞去分化而非细胞凋亡，从而损害了代谢组织的功能。通过对线粒体功能缺陷、线粒体 DNA 缺失以及融合缺陷这三种模型的 RNA 测序所筛选出的前 500 个上调和下调基因进行比较分析，研究人员发现共同激活了线粒体整合应激反应（mtISR）。
一个逆向的线粒体信号传递级联过程会导致代谢组织失去其特性和成熟度（图源自Science）
单细胞测序研究表明，线粒体质量控制的缺陷导致染色质可及性及基因表达发生显著变化，这与 mtISR 的激活相一致，同时也导致细胞特性和成熟度的丧失，并且这一结果通过遗传谱系追踪得到了进一步证实。
该研究还发现，线粒体质量控制的缺陷导致电子传递链-氧化磷酸化（ETC-OXPHOS）系统出现缺陷，最终在小鼠和人类的β细胞中引发了 mtISR。值得注意的是，在体内阻断线粒体逆向信号传导可恢复β细胞的量和特性，从而改善线粒体损伤后的高血糖状况。此外，研究人员还将这些观察结果拓展到了胰腺β细胞之外的其他代谢组织，包括肝细胞和棕色脂肪细胞。
总之，该研究发现线粒体质量控制通过抑制逆向信号传导来促进代谢组织的特性和成熟度。针对线粒体逆向信号传导的治疗或预防策略在糖尿病及其他代谢性疾病方面可能具有潜在价值。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf2034