创伤性脊髓损伤（SCI）是严重的神经创伤，可导致患者早亡及终身残疾。免疫应答在脊髓损伤复杂的病理进程中占据核心地位，但其具体调控机制尚不明确。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）主要的髓系免疫细胞，主要存在稳态静息与活化两种功能状态。近年研究表明，在中枢神经系统创伤及各类疾病中，恢复小胶质细胞稳态具备重要治疗价值。

已有研究证实，新生小鼠脊髓损伤后，小胶质细胞仅发生短暂活化，并可在损伤后一周内重建稳态，进而实现无瘢痕修复与轴突再生。与之相反，成年小鼠脊髓损伤后，小胶质细胞无法恢复稳态，最终形成大量病理性瘢痕，阻碍神经修复。然而，新生小鼠小胶质细胞稳态可顺利重建、成年小鼠损伤后稳态无法恢复的内在机制，目前尚未阐明。

想要实现小胶质细胞稳态重建，亟需明确脊髓损伤后小胶质细胞应答反应的调控机制。越来越多研究证实，细胞代谢重编程在固有免疫应答调控中至关重要。在阿尔茨海默病中，抑制己糖激酶2（HK2）可促进脂肪酸代谢、提升细胞ATP水平，加快β淀粉样蛋白清除。

同时，抑制M2型丙酮酸激酶（PKM2）可降低糖酵解基因启动子区组蛋白乳酸化修饰水平，抑制小胶质细胞活化，体现了表观遗传修饰在小胶质细胞活化中的关键作用。小胶质细胞在发育过程中会发生染色质动态重塑，提示表观调控因子可能介导了新生与成年个体小胶质细胞对脊髓损伤的差异化应答。综上现有研究表明，代谢调控与表观遗传调控共同决定了小胶质细胞活化状态与稳态维持。

蛋白精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）属于PRMT家族蛋白，已被证实参与多种病理进程。PRMT6可对组蛋白、转录因子及辅调控蛋白上的精氨酸残基进行非对称二甲基化修饰。本课题组前期研究发现，PRMT6在RANKL诱导的破骨细胞分化过程中，通过表观修饰调控细胞代谢。但该分子在脊髓损伤中如何调控小胶质细胞功能表型，目前仍不清楚。

PRMT6通过Ppargc1a启动子处的H3R2甲基化，抑制活化小胶质细胞中的FAO（摘自Advanced Science）

本研究通过转录组测序及免疫荧光染色发现：成年小鼠脊髓损伤后，损伤区域稳态失衡的小胶质细胞中PRMT6表达显著升高；而新生小鼠无论损伤前后，小胶质细胞均维持较低的PRMT6基础表达。

通过Prmt6基因敲除、Cx3cr1启动子驱动腺相关病毒介导小胶质细胞特异性敲低Prmt6、以及药物靶向抑制PRMT6多种干预手段，均可恢复小胶质细胞稳态，实现抑制病理性瘢痕过度增生、促进轴突再生的修复效果。

机制研究证实，PRMT6可在Ppargc1a基因启动子区域催化组蛋白H3R2位点非对称二甲基化修饰，抑制PGC-1α介导的脂肪酸氧化代谢，进而破坏小胶质细胞稳态。本研究揭示了脊髓损伤后小胶质细胞免疫代谢的全新表观遗传调控机制，并证实靶向抑制PRMT6可作为脊髓损伤极具潜力的治疗新策略。