结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡率的第二大原因。肝转移是该病的主要原因，也是治疗失败的主要决定因素。然而，结直肠癌肝转移（CRLM）背后的分子机制仍未完全阐明。

新近证据表明，肝脏免疫抑制微环境是一类由异质性肿瘤细胞群、基质成分与募集而来的免疫效应细胞共同构成的特殊微环境，在转移进展中发挥关键作用。在这种发生病理重塑的肿瘤微环境（TME）中，基质细胞与免疫细胞亚群通过细胞因子网络、代谢重编程及细胞外基质重塑，与恶性上皮细胞发生双向交互作用。

这些动态相互作用不仅增强了肿瘤的转移定植能力与治疗逃逸能力，还通过极化免疫细胞表型、削弱肿瘤细胞对传统细胞毒性治疗及免疫检查点抑制剂的应答，进而破坏抗肿瘤免疫。

中性粒细胞是肝转移性TME的关键组成部分。在炎症反应过程中，中性粒细胞被迅速动员并招募到炎症部位，作为抗炎反应中伤口愈合的第一道防线。然而，中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用仍存在争议。多项研究记录了其通过细胞毒性剂介导的肿瘤抑制作用。

尽管中性粒细胞具有抗肿瘤细胞毒性潜能，但它们主要采用CRLM中的促肿瘤性表型。最新研究表明，中性粒细胞外陷阱（NET）是这种转移级联反应的核心驱动因素。除了直接支持肿瘤外，NET还通过促进T细胞耗竭和在冷冻消融等治疗后加剧免疫抑制，促进免疫逃逸。

此外，循环中的中性粒细胞可以与由周细胞或特定信号分子如PRIM1驱动的循环肿瘤细胞（CTCs）物理聚集，保护它们免受剪切应激，并促进其在肝脏中的播种。尽管对NETs下游功能的理解有所进展，但触发这种转移性中性粒细胞极化的特定肿瘤衍生因素仍需完全鉴定。

α-1抗胰蛋白酶（A1AT）主要由肝细胞合成，是一种已确立的急性期蛋白，也是丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）超家族中的关键成员。因此，A1AT在炎症反应期间对组织中防止过度蛋白水解发挥着关键保护作用。临床上，循环中的A1AT水平作为评估肝肺完整性的生物标志物，并与多种疾病的诊断有关。

然而以往的研究揭示了A1AT表达与肝转移在大肠癌中存在显著相关性，从而实现了对A1AT作用理解的范式转变。具体而言，肝转移性高CRC细胞系中A1AT水平升高，这种上调促进肿瘤细胞迁移和侵袭。此外，新兴证据表明A1AT与多种恶性肿瘤之间可能存在关联，尽管具体的潜在机制尚未完全阐明。

A1AT与CCDC25在结直肠癌中共表达二者联合标志物特征与肝转移及不良预后显著相关（摘自Advanced Science）

本研究揭示了肿瘤来源A1AT在CRC中的促肿瘤发生作用。研究发现肿瘤来源的A1AT诱导了NETs的形成，同时稳定了跨膜蛋白—含卷圈结构域蛋白25（CCDC25）。随后，这些NETs的DNA成分（NET-DNA）识别并结合到CRC细胞上的CCDC25，触发下游信号传导，促进细胞骨架重排并增强转移潜力。

这些发现揭示了肿瘤来源A1AT介导肝转移微环境中中性粒细胞与CRC细胞间转移相互作用的新机制。