近期研究发现，迁移体是一种在高度迁移细胞中形成的新型细胞器，其通过细胞迁移过程中收缩纤维末端的质膜出芽（0.5至3 μm）而产生。据报道，迁移体与细胞迁移密切相关，并已被证实可促进骨肉瘤转移。进一步研究揭示了线粒体胞吐作用，这是迁移细胞在面临线粒体应激（以能量需求增加和活性氧（ROS）产生为特征）时，通过迁移体介导的一种过程，可将受损线粒体排出以维持线粒体稳态并保护细胞活力。

本研究发现，在三种具有不同转移潜能的乳腺肿瘤模型中，线粒体靶向治疗的疗效存在显著差异。特别是在迁移体表达水平最高的4T1肿瘤模型中，治疗效果显著受到了影响。进一步研究表明，线粒体胞吐作用的显著激活可能是导致线粒体靶向治疗效果减弱的原因。然而，在高度迁移的肿瘤细胞中，调控线粒体胞吐作用的治疗潜力尚未被探索。因此，作者试图通过抑制线粒体胞吐作用来增强线粒体靶向治疗的抗转移效果，但目前面临一个关键障碍：缺乏针对此过程的有效调控工具。

线粒体作为有氧呼吸和细胞代谢的中心，在肿瘤进展中起着至关重要的作用，同时也是线粒体胞吐作用的关键组成部分。尽管直接靶向迁移体仍然极为困难，但利用线粒体作为媒介——首先靶向线粒体，然后劫持其进入迁移体——为调控线粒体胞吐作用提供了一种可行的策略。

然而，由于存在多重生理屏障及线粒体膜的低通透性，靶向线粒体本身也颇具挑战。肿瘤膜包被的纳米颗粒（T-NPs）可通过SNARE蛋白介导的内质网（ER）-高尔基体（Golgi）途径进入肿瘤细胞，而胞吐作用抑制剂能够实现其在ER-Golgi中的滞留。这凸显了其在亚细胞器靶向递送，特别是极具挑战性的线粒体靶向方面的潜力。

然而，随之而来的挑战是：（i）T-NPs虽能实现肿瘤靶向，但由于缺乏线粒体靶向蛋白及溶酶体逃逸能力，无法到达线粒体；（ii）线粒体膜包被的纳米颗粒虽能通过膜融合实现线粒体靶向，但肿瘤富集效果不佳。这些限制阻碍了这两种生物膜在亚细胞器靶向药物递送中的进一步应用。

值得注意的是，整合了双重生物学功能的杂合膜提供了一种有前景的策略。因此，作者提出构建一种具有同源肿瘤靶向和线粒体靶向双重能力的杂合膜包被递送系统。

同步线粒体损伤和有丝分裂抑制增强抗转移效率的例证（图片源自Science Advances）

本研究旨在通过整合抑制线粒体胞吐作用和诱导线粒体损伤，来增强线粒体靶向治疗的抗转移效率。作者的设计通过三个关键步骤实现：（i）开发一种由同源肿瘤细胞膜和具有膜融合能力的线粒体膜组成的杂合膜包被的线粒体靶向递送系统。

（ii）该系统靶向线粒体，引发线粒体损伤及代偿性的线粒体胞吐作用。（iii）通过该线粒体靶向系统“搭便车”进入迁移体，进而抑制线粒体胞吐过程。具体而言，该线粒体靶向递送系统进一步整合了溶酶体逃逸肽R8（RRRRRRRR）和载药聚乙二醇（PEG）-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）核心（RH-NPs）。

为诱导线粒体损伤，作者将氯尼达明通过化学连接与线粒体靶向配体三苯基膦（TPP-LND）结合，靶向线粒体内膜（IMM），并封装于RH-NPs中（TL/RH-NPs）。为抑制线粒体胞吐作用，作者将整合素抑制剂西仑吉肽（CGT）封装于RH-NPs中（CGT/RH-NPs），这利用了整合素在迁移体形成中的关键作用。

作者推测，TL/RH-NPs能被肿瘤细胞主动内吞，并与线粒体外膜融合，促进带正电荷的TPP-LND与带负电荷的IMM之间的交互作用，从而损伤线粒体并发挥抗转移效应。同时，CGT/RH-NPs与受损线粒体共定位，并通过TL/RH-NPs激活的线粒体胞吐过程“搭便车”进入迁移体，进而抑制这一代偿途径。

该设计通过协调线粒体破坏与线粒体胞吐抑制来阻断肿瘤转移，从而为调控线粒体胞吐作用并增强线粒体靶向治疗的抗转移效果提供了一个优势框架。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec7150