胰腺导管腺癌（PDAC）素有“癌王”之称，其总体5年生存率长期低于5%，治疗挑战巨大。其中，局部晚期胰腺癌（LAPC）患者处境尤为尴尬：肿瘤因侵犯重要血管而难以手术切除，却又未发生远处转移，使得他们常被排除在新药临床试验之外，治疗选择极为有限，生存期难以突破。

破局之道：从“耐药根源”入手

化疗耐药是PDAC治疗的主要障碍，而上皮-间质转化（EMT）是驱动耐药的关键生物学过程。Netrin1作为一种在胚胎发育中重要的信号分子，在多种癌症中被重新激活，并被证实是EMT的关键调控因子。基于此，科学家开发了靶向Netrin1的单克隆抗体NP137，旨在“逆转”EMT，从而削弱癌细胞的耐药性与侵袭性。

临床研究展现希望之光

2026年4月22日，法国里昂第一大学Patrick Mehlen团队在Nature在线发表题为“Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer”的研究论文，该研究报告了Ib期临床试验（Lap-NET1试验）。该研究将NP137与改良的FOLFIRINOX化疗方案（mFOLFIRINOX）联合，用于一线治疗LAPC患者。

结果显示，这一策略取得了令人鼓舞的疗效：

生存期显著延长：患者的中位无进展生存期（PFS）达到10.85个月，中位总生存期（OS）达到16.43个月，数据优于历史对照。

手术转化率提升：尤为关键的是，23%的患者在治疗后成功降期，获得了接受根治性手术的机会，这为长期治愈带来了可能。

机制得到验证：对患者治疗前后组织的分析证实，联合疗法确实显著下调了EMT相关通路，从分子层面印证了“靶向Netrin1可抑制EMT、克服耐药”的设计理念。

发现潜在生物标志物：研究还发现，肿瘤细胞中Netrin1受体neogenin高表达的患者，获益更为明显（PFS达15.65个月）。这为未来精准筛选优势人群、实现个体化治疗提供了重要线索。

LAPC 患者对 NP137 联合 mFOLFIRINOX 治疗的临床反应（图源自Nature ）

意义与展望

这项研究为局部晚期胰腺癌的治疗带来了双重突破：一是提供了能显著延长生存、提高手术率的有效新方案；二是验证了“靶向EMT以逆转化疗耐药”这一策略的临床可行性，并发现了潜在的疗效预测标志物。

未来，更大规模的临床试验将进一步验证该疗法的效益。同时，如何利用neogenin等标志物优化患者选择，以及探索该策略在其他癌症类型中的应用，将成为重要的研究方向。这一进展标志着我们在攻克“癌王”的艰难道路上，又迈出了坚实而有力的一步。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10436-4