越来越多的证据表明，胎盘过早衰老是妊娠并发症的核心驱动因素，但其潜在机制尚不清楚。

2026年4月13日，复旦大学朱晓勇和李明清共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Trophoblast aging driven by IL33 deficiency elevates recurrent pregnancy loss risk through SNAP29 lactylation-mediated autophagy impairment”的研究论文。该研究报道，在不明原因复发性流产（URPL）患者的绒毛组织中，白细胞介素33（IL33）表达显著下调，同时伴有滋养细胞衰老加剧。更重要的是，il33基因敲除小鼠表现出胎盘衰老和滋养细胞侵袭能力受损。

从机制上看，衰老的滋养细胞出现代谢失调——包括糖酵解增强和乳酸积累——这破坏了巨自噬/自噬流及线粒体功能。乳酸诱导的SNAP29（突触小体相关蛋白29）第169位赖氨酸（K169）发生乳酸化修饰，促进了该蛋白的降解，从而损害巨自噬/自噬及滋养细胞功能，最终导致妊娠丢失。在干预性研究中，使用二甲双胍或达沙替尼联合槲皮素进行衰老疗法，在IL33缺陷和炎症诱导的流产模型中均能恢复胎盘发育并改善妊娠结局。该研究结果确立了IL33-衰老-乳酸轴是URPL发病机制中的关键通路，并支持将衰老调控作为潜在的治疗策略。

复发性妊娠丢失（RPL）是一种多因素病症，其特征为连续发生两次或两次以上的妊娠丢失，影响约1-2%的备孕夫妇。尽管生殖医学已取得诸多进展，仍有大量RPL病例病因不明（URPL），这使其成为诊断与治疗领域的重大挑战。

在妊娠建立过程中，滋养层细胞作为特化细胞侵入母体子宫壁，形成胎盘，并介导母体与胎儿之间的营养和气体交换。在此过程中，滋养层细胞逐步侵入母体螺旋动脉，将其重塑为低阻力血管，从而确保通过胎盘为胎儿提供充足的血流。滋养层细胞功能障碍可导致母体血液供应不足，并与多种妊娠相关疾病有关，例如复发性流产、子痫前期和胎儿生长受限。细胞衰老的概念由Hayflick于1961年首次提出。在衰老过程中，细胞功能衰退并产生大量促炎及趋化因子，这些因子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。研究表明，随着孕周增加，衰老细胞在母胎界面累积，并随后被清除以维持衰老稳态。这一过程贯穿胚胎植入、胎盘发育，并持续至分娩。近期，作者报道了TNFSF14+自然杀伤细胞通过限制亮氨酸介导的蜕膜基质细胞衰老来预防自然流产。然而，早期胎盘衰老的调控、其功能异常及其与流产的关系仍不清楚。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

白细胞介素33（IL33）是属于白细胞介素1（IL1）家族的细胞因子。越来越多的证据表明，IL33-ST2信号传导失调与妊娠丢失中的过度炎症、免疫耐受破坏以及蜕膜巨噬细胞吞噬作用受损有关。然而，IL33表达降低是否会破坏滋养层细胞侵袭和胎盘发育，从而加剧URPL患者的滋养层细胞衰老，目前尚不明确。因此，本研究系统探讨了URPL中胎盘过早衰老的代谢特征，阐明了IL33在滋养层细胞衰老及功能损伤中的机制性作用，并旨在为URPL确定可行的治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659946