2026年3月20日，《Nature Communications》发表了一项由广东省人民医院赵晓苗教授与南京医科大学夏彦恺教授共同领衔的多中心随机对照试验，系统评估了改良来曲唑拮抗剂方案（mLP）在卵巢储备减退（DOR）及高龄（40–45岁）女性中的促排卵效果与临床转化潜力。该研究历时十年，从个案探索到SOP标准化，最终纳入318名患者，为理解雄激素在卵泡发育调控中的弹性应答机制提供了临床证据。

研究起点：从个体化治疗到机制假说

研究始于2016年一例44.5岁DOR患者的个体化治疗。在常规GnRH拮抗剂方案效果不佳后，团队在月经第2天引入来曲唑预处理（5 mg/天×5天），联合促性腺激素（300 IU/天）与拮抗剂，形成mLP方案。该患者最终获卵12枚、成胚5枚，并成功活产。后续机制分析提示，mLP周期中雌激素水平与获卵数呈现“脱钩”现象，提示来曲唑可能通过抑制芳香化酶、升高内源性雄激素水平，增强卵泡对促性腺激素的敏感性，形成“雄激素反应弹性”机制假说。

研究设计：多中心RCT验证疗效与机制一致性

本研究为开放标签、多中心RCT，纳入DOR（<40岁，AMH<1.2 ng/mL或AFC<5）或高龄（40–45岁）女性，随机分配至mLP组与常规GnRH拮抗剂组。主要结局为累积临床妊娠率与累积活产率，两组无显著差异（32.1% vs. 34.0%；24.5% vs. 22.6%），表明mLP在整体疗效上不劣于传统方案。

关键在于亚组与次要结局的机制提示：

在DOR患者中，mLP组新鲜周期双胚胎移植的临床妊娠率显著提高（65.8% vs. 36.4%），接近两倍。

高龄组mLP活产率呈上升趋势（20.9% vs. 13.6%）。

mLP组促排时间缩短、促性腺激素用量减少，提示其更优的成本-效应比。

图1. 按年龄分层的新鲜胚胎移植结局

图2 改良来曲唑方案（mLP）组和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH - ant）组在新鲜体外受精（IVF）周期中的妊娠结局，以及控制性卵巢刺激（COS）期间激素水平随卵泡生长的动态变化

科学启示与研究展望

本研究的关键创新在于：来曲唑预处理可能通过局部雄激素信号通路重塑卵泡微环境，提升对促性腺激素的应答效率，尤其是在卵巢储备功能下降的亚群中。该机制与近年来“雄激素补充改善卵巢反应性”的理论方向一致，但mLP方案以抑制雌激素合成、间接提升雄激素水平的方式，避免了外源性雄激素给药的风险。

研究团队已形成标准化SOP，并在多中心中验证其可重复性。未来研究可聚焦于：

雄激素受体（AR）信号通路在卵泡颗粒细胞中的动态调控；

来曲唑对卵泡早期募集与优势卵泡选择的分子机制；

基于雄激素反应弹性的个体化促排策略优化。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70964-5