肝细胞癌（HCC）是全球主要致死恶性肿瘤之一，乙型肝炎病毒（HBV）感染是其首要危险因素。mRNA甲基化异常调控参与肿瘤发生发展及病毒复制过程。然而，N1 - 甲基腺苷（m¹A）甲基化修饰与肝细胞癌进展、乙肝病毒复制之间的关联尚不明确。
2026年4月20日，西安交通大学侯鹏、党思文共同通讯在Advanced Science在线发表题为“TRMT6-Mediated m1A Modification of CDK9 mRNA Is a Dual-Pronged Pathogenic Driver for HBV-Related Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。本研究对 4 例肝癌组织、7 例癌旁组织（其中2例为本研究样本，5例来源于GSE242889数据集）开展单细胞核RNA测序（snRNA-seq），结果显示肝癌组织中mRNA甲基化水平显著升高；m¹A甲基化写入蛋白、读取蛋白表达上调，而去修饰蛋白表达下调。在上述分子中，m¹A写入因子TRMT6在HCC中显著高表达，且与患者不良预后显著相关。敲低TRMT6可显著抑制HCC的恶性表型、体内成瘤能力，并抑制乙肝病毒复制。
机制研究表明：TRMT6介导的m¹A修饰能够提高周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）mRNA的稳定性与翻译效率。高表达的CDK9通过上调下游致癌分子驱动肝癌恶性进展；同时CDK9可诱导TARDBP蛋白第254位丝氨酸（Ser254）磷酸化，增强乙肝前基因组RNA（pgRNA）转录、抑制其剪接过程，进而促进乙肝病毒复制。CDK9抑制剂FIT-039可逆转上述所有生物学效应，且无明显细胞毒性。综上，TRMT6介导的m¹A修饰可同时驱动肝癌恶性进展与乙肝病毒复制，是极具潜力的治疗靶点；CDK9抑制可能成为HBV相关HCC的有效策略。
肝细胞癌（HCC）是一种全球常见的恶性肿瘤，也是死亡原因之一。HCC侵袭性强，死亡率高，且缺乏有效的治疗方法。因此，亟需阐明其发病机制并识别新的治疗靶点，以改善患者的预后。
乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要致病因子。HBV含有一个3.2 kb部分双股松弛环状DNA（rcDNA）基因组，该基因组在细胞核中被修复为共价闭环DNA（cccDNA）。cccDNA编码六个重叠的转录本，且一个3.5 kb的转录本称为前基因组RNA（pgRNA），可以逆转录以补充cccDNA库。高水平的HBV DNA通过HBV DNA整合、HBV编码的致癌蛋白、增加氧化应激和代谢重编程促进HCC的启动和进展。因此，有效的抗病毒治疗可以改善HBV相关HCC患者的预后。
mRNA修饰的失调已被认为与肿瘤发生有关，并可能作为癌症治疗的有效靶点。目前m⁶A修饰在各类肿瘤中的作用已被广泛研究，而越来越多的研究表明，其他RNA 甲基化修饰同样参与肿瘤恶性进展。但m¹A修饰，尤其是mRNA 上的m¹A 修饰在肝细胞癌等人类恶性肿瘤中的功能作用尚不明确。m¹A即腺苷第1位氮原子甲基化修饰，是真核生物转运RNA、信使RNA、核糖体RNA及长链非编码RNA 上广泛存在的动态可逆化学修饰。该修饰主要发生在GUUCRA保守序列基序上，其动态平衡由m¹A写入蛋白、擦除蛋白、读取蛋白共同调控。甲基转移酶（写入蛋白）主要包括TRMT6、TRMT61A、TRMT61B、TRMT10C，负责在腺苷N1位点添加甲基基团；而去甲基化酶（擦除蛋白）包括FTO、ALKBH1、ALKBH3，负责去除m¹A甲基修饰。m¹A修饰发挥生物学功能需要结合对应的RNA结合蛋白（读取蛋白）。TRMT6作为经典的m¹A写入蛋白，通常与TRMT61A形成四聚体复合物，调控tRNA的m¹A修饰，进而参与肿瘤发生发展等多种生物学过程。然而，TRMT6介导的mRNAm¹A修饰是否参与肝细胞癌进展及乙肝病毒复制，目前仍尚未明确。
图形摘要（摘自Advanced Science ）
本研究在HCC组织及邻近对照组中进行单核RNA测序（snRNA-seq），发现肝癌组织中m¹A修饰水平整体升高，且TRMT6表达显著上调。研究同时证实，TRMT6高表达不仅提示患者预后不良，还能够促进肝癌细胞恶性表型以及乙肝病毒复制。进一步机制实验表明，TRMT6介导的CDK9mRNAm¹A修饰，能够增强CDK9mRNA的分子稳定性与翻译效率，进而导致肝癌组织中CDK9蛋白表达上调。一方面，CDK9通过激活下游致癌效应分子发挥促癌作用；另一方面，CDK9通过介导TARDBP蛋白第254位丝氨酸磷酸化，促进乙肝病毒复制。综上，本研究明确了TRMT6介导的CDK9mRNAm¹A修饰，在肝癌进展与乙肝病毒复制中发挥双重调控作用；靶向抑制TRMT6介导的CDK9上调，有望成为肝细胞癌，尤其是乙肝相关性肝癌极具潜力的治疗新策略。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202514172