脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（SA-ARDS）是脓毒症的一种严重并发症，以弥漫性肺泡损伤与过度炎症浸润为主要特征，可导致急性低氧血症与重度肺水肿。目前，SA-ARDS的临床治疗策略主要包括肺保护性机械通气、限制性液体管理及神经肌肉阻滞，尚缺乏针对性的药物干预方案。

尽管抗炎治疗、内皮屏障稳定及精准重症监护等技术有所进展，但SA-ARDS的死亡率仍处于令人担忧的高位。因此，开发更有效的SA-ARDS治疗策略以减轻全球脓毒症负担迫在眉睫。

SA-ARDS的病理生理过程与代谢失调密切相关，其中巨噬细胞扮演关键角色。逆转巨噬细胞的代谢转化（即抑制糖酵解、增强氧化磷酸化），有望成为治疗SA-ARDS及其他具有相似病理生理过程的炎症性疾病的潜在策略。

脑和肌肉ARNT样蛋白1（BMAL1）是参与昼夜节律调节的核心转录因子，据报道其具有抑制细胞糖酵解的潜力。体外实验证实，LPS刺激可下调小鼠巨噬细胞中BMAL1的表达。由此可见，在巨噬细胞中精准上调BMAL1表达，可能抑制其糖酵解活性。

然而，SA-ARDS中BMAL1调控巨噬细胞糖酵解的潜在分子机制目前仍未阐明。川陈皮素（Nob）是一种富含柑橘水果的多甲氧基黄酮类化合物，已被证实是治疗多种疾病的潜在治疗剂。此外，Nob可通过直接结合并激活核心生物钟振荡器中的视黄酸受体相关受体（RORs），从而上调BMAL1表达。基于上述发现，研究提出假设：BMAL1是SA-ARDS的关键治疗靶点，Nob是BMAL1激动剂；将Nob靶向递送至巨噬细胞，可特异性上调BMAL1表达，进而抑制巨噬细胞糖酵解，最终实现SA-ARDS的有效治疗。

近年来，纳米技术的发展为医学应用开辟了新领域。四面体DNA 纳米结构（TDNs）作为一类极具前景的纳米材料，凭借其结构可编程性、固有生物相容性、高效细胞内吞能力及多样的载药能力，成为理想的纳米载体，适用于多肽、核酸、小分子及单体等多种物质的递送。

本研究首先通过自组装法合成TDNs，并以TDNs为载体通过共孵育方式负载Nob。为实现对肺泡巨噬细胞（AMs）——SA-ARDS病理生理过程中的核心免疫细胞——的特异性靶向，本研究通过静电吸附作用，将已知具备AMs靶向特性的肽段嗜中性粒细胞四聚体肽（Tuftsin）功能化修饰于TDNs表面，最终构建TNT。

为提高TNT的体内递送效率与生物利用度，本研究进一步开发仿生纳米囊泡：将ROS响应型脂质体（RLs）与AMs膜源仿生纳米囊泡（MNVs）融合，以包载TNT，从而形成RM@TNT。经鼻内给药后，该纳米系统利用所携带AMs膜的炎症归巢特性，在SA-ARDS小鼠肺部实现长效滞留。

同时，AMs细胞膜上高表达的多种促炎细胞因子受体及模式识别受体可作为分子诱饵，捕获并中和促炎细胞因子及内毒素等炎症介质，从而发挥广谱抗炎作用。

图形摘要（摘自Advanced Science）

与此同时，RM@TNT中的ROS响应型脂质体组分，可在富含ROS的病理微环境中实现TNT的时空特异性释放。释放的TNT随后通过Tuftsin精准靶向AMs并被其内吞，在细胞内释放Nob以上调BMAL1表达。BMAL1增加后可直接结合Pfkfb3基因的启动子区域，抑制其转录，减少关键糖酵解酶PFKFB3的生成，阻断下游糖酵解级联反应。

这种抑糖酵解方案可显著抑制SA-ARDS过程中AMs的M1极化，同时减轻多种促炎细胞因子及ROS的过度产生。此外，TDNs固有的ROS清除活性可协同降低细胞内ROS水平。RM@TNT治疗后，SA-ARDS小鼠肺部炎症显著减轻、肺损伤得到修复、肺水肿减少、体温恢复，并显著提高生存率。

综上，这种纳米工程化策略为SA-ARDS的临床治疗提供了一种极具前景的候选方案。