虽然免疫代谢相互作用对于抗病毒防御至关重要，但这一过程的调控机制，特别是通过蛋白质后修饰的方式，仍不完全清楚。特定的代谢物及其相关修饰如何协调抗病毒免疫反应仍不清楚。
2026年4月21日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Advanced Science 在线发表题为Palmitic Acid Promotes Antiviral Innate Immunity via ZDHHC20-Mediated CMPK2 Palmitoylation的研究论文。
该研究通过筛选代谢化学物质库，发现棕榈酸（PA）是巨噬细胞中抗病毒免疫的激活剂。PA 诱导 UMP-CMP 激酶 2（CMPK2）的棕榈酰化，维持其在细胞质中的定位。CMPK2 对于 3'-脱氧-3'，4'，-二脱氢胞苷三磷酸（ddhCTP）的生成以及维持线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的稳定至关重要，而这两者对于对抗 RNA 病毒的防御都极为关键。
Cmpk2 缺陷会损害 IFN-I 的产生并增加病毒复制。此外，棕榈酰转移酶 ZDHHC20 在半胱氨酸 137 和 153 位点催化 CMPK2 的棕榈酰化，而这些位点会被硫酯酶 PPT1去棕榈酰化。PPT1 缺陷会恢复 CMPK2 的棕榈酰化并增强抗病毒免疫。富含棕榈油的饮食以及在体内给予 PPT1 抑制剂DC661均会增加 IFN-I 的产生。
因此，PA-ZDHHC20-CMPK2-PPT1 轴能够增强抗病毒反应，这表明针对 PPT1 的治疗手段有可能用于治疗 RNA 病毒感染。
先天免疫反应是宿主对抗入侵病原体的第一道防线。因此，先天免疫受到一个复杂的调控网络的控制，并且人们越来越认识到代谢途径在这一过程中发挥着重要的非代谢作用。免疫代谢已成为生物医学研究的一个关键焦点，因为免疫细胞中的代谢变化会严重影响免疫细胞的激活和免疫效应反应。
最近的研究表明，诸如谷胱甘肽、锰、丝氨酸、腺嘌呤等代谢物与先天免疫激活和调节有关。在这种情况下，探索不同途径的代谢物的功能可能会为免疫代谢的相互作用提供新的见解，并加深对代谢紊乱发病机制的理解。
蛋白质翻译后修饰（PTM），例如先天免疫传感器及其下游信号分子的乙酰化、泛素化和糖基化等，对先天免疫反应的激活或抑制起着重要作用。一些代谢物通过共价修饰在调节不同的免疫过程方面发挥着已确立的作用，例如衣康酸（itaconate）和乳酸。S-棕榈酰化是通过硫酯键将长链脂肪酰基（通常是饱和的 16C 棕榈酸）与蛋白质的半胱氨酸（Cys）残基进行共价连接的过程。
文章模式图（图源自Advanced Science）
哺乳动物和病毒蛋白质都存在棕榈酰化现象，这会影响诸如细胞内分布、构象、活性、稳定性、聚集以及蛋白质-蛋白质相互作用等特性。S-棕榈酰化与对 DNA 病毒（如 STING和 cGAS）的先天免疫反应有关。然而，S-棕榈酰化（S-palmitoylation）的在抗病毒免疫中的更广泛作用仍不清楚。
该研究筛选了一个调节代谢的化学物质库，以确定能够调节先天性抗病毒免疫的代谢产物。在此，该研究报告称，棕榈酸（PA）通过棕榈酰化作用增强抗病毒先天免疫。从机制上讲，在 RNA 病毒感染后，ZDHHC20 会将 CMPK2 的 Cys137 和 153 位点进行 S-棕榈酰化。棕榈酰化的 CMPK2 会催化生成 ddhCTP，这是一种抑制病毒复制的抗病毒因子。
CMPK2 还具有第二种抗病毒作用，即它与线粒体 HSPD1 相互作用以维持线粒体稳态，并促进 MAVS 的丰度，进而增强先天免疫。因此，S-棕榈酰化将 CMPK2 固定在线粒体上，这对于 ddhCTP 的生成和 MAVS 介导的干扰素（IFN）途径都至关重要。相比之下，PPT1 会去棕榈酰化 CMPK2，其抑制剂 DC661 在体内增强了抗病毒反应，这表明了一种对抗病毒感染的潜在策略。
参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75209