急性髓系白血病（AML）细胞尽管存在于富含免疫细胞的骨髓微环境中，却表现出显著的免疫监视逃逸能力。然而，矛盾的是，越来越多的证据表明AML细胞仍然易受免疫介导的清除。异基因造血干细胞移植（alloSCT）是目前唯一能治愈AML的方法，其主要依赖于移植物来源的T细胞发挥移植物抗白血病（GVL）效应。

这一观察结果凸显了利用免疫细胞对抗AML的治疗潜力。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已经革新了实体瘤治疗，但它们在AML中的疗效却不一致，部分原因是它们未能有效靶向白血病干细胞（LSC）——这是一个驱动疾病起始、复发和耐药的自我更新细胞群体。

值得注意的是，研究表明，LSC通过高表达血管细胞黏附分子1（VCAM1）逃避巨噬细胞的吞噬作用，抵抗与LSC细胞间接触后产生干扰素γ（IFN-γ）的1型先天淋巴细胞介导的细胞毒性，并通过升高蛋白精氨酸N-甲基转移酶9（PRMT9）表达（该表达破坏环GMP-AMP（cGAMP）释放和I型干扰素反应）来抑制T细胞功能。这些发现凸显了识别和破坏LSC特异性替代性免疫抑制通路的迫切需求。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

该研究确立了MMRN1作为LSC生物学中通过双功能轴起作用的pivotal调节因子。在机制上，MMRN1通过EGFR/STAT1/N-乙酰神经氨酸丙酮酸裂解酶（NPL）信号级联抑制Neu5Ac并上调唾液聚糖生物合成，从而协调LSC的免疫逃逸。平行研究揭示了MMRN1在维持LSC自我更新能力中的重要作用。

关键的是，在患者来源异种移植（PDX）模型中，靶向MMRN1可选择性地消除AML的起始和进展，同时不影响正常造血干细胞（HSC）功能。

支持其转化潜力的是，将FDA批准的EGFR抑制剂厄洛替尼与阿扎胞苷（AZA）+ HAG方案（含高三尖杉酯碱、低剂量阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子priming）联合使用，在复发/难治性（R/R）AML患者中实现了75%的缓解率。这一突破不仅为理解LSC的免疫逃逸机制提供了全新视角，更为复发难治性AML患者的治疗提供了新的潜在方案。

重医附一院侯宇教授、陆军军医大学新桥医院血液科张曦教授和文钦教授、以及我校附一院血液科王利教授为论文共同通讯作者，我校基础医学院彭美茜副研究员、我校基础医学院博士生黄永秀、陆军军医大学新桥医院血液科张梦芸医生为论文共同第一作者。该项目收到国家自然科学基金青年项目（A类）、国家自然科学基金面上项目等项目的资助。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00122-0