CBASS（基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统）是原核生物中一种核心的抗病毒防御策略，也是哺乳动物cGAS-STING先天免疫通路的进化祖先。在哺乳动物中，cGAS感知胞质DNA后合成第二信使2‘3’-cGAMP，激活STING，进而启动抗病毒免疫反应。而在细菌中，CD-NTase（cGAS/DncV样核苷酸转移酶）同样能合成2‘3’-cGAMP，激活下游效应蛋白来摧毁被噬菌体感染的细菌细胞，阻止病毒扩散。

CBASS系统中，最常见的效应蛋白是跨膜蛋白，其中3TM-SAVED（三次跨膜-SMODS相关融合多种效应结构域）家族是代表性成员。然而，这些跨膜效应蛋白如何感知环状核苷酸信号并破坏细胞膜，长期以来是未解之谜。

2026年4月，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的研究团队在《Cell》发表研究，首次揭示了3TM-SAVED效应蛋白从单体到细丝组装的完整过程，以及一种全新的膜破坏机制——垂直膜剪切。

核心发现：2‘3’-cGAMP作为“分子胶水”驱动效应蛋白组装

细菌CD-NTase合成2‘3’-cGAMP：研究首先证实，细菌CD-NTase具有与哺乳动物cGAS相似的酶学特性，能够高效合成2‘3’-cGAMP。这一信号分子与哺乳动物中的结构完全相同，表明其在进化上的高度保守性。

效应蛋白的逐步组装：在没有信号时，3TM-SAVED以单体形式存在于细胞中。当细菌感染噬菌体后，CD-NTase产生的2‘3’-cGAMP结合到3TM-SAVED的SAVED结构域上，作为“分子胶水”促使单体首先形成瞬时二聚体，然后进一步组装成延伸的细丝状聚合物。

垂直膜剪切——一种全新的膜破坏机制：细丝组装后，其中的跨膜螺旋和两亲性发夹结构重新排列，形成垂直偏移的阵列。每个阵列具有相对的疏水面和亲水面，这种不对称性驱动它们像“剪刀”一样垂直剪切脂质双层，产生线性的孔隙阵列，使细胞膜通透性增加，最终导致细菌细胞死亡。

与已知成孔毒素的区别：传统成孔毒素（如溶素）通常在膜上形成孔洞或通道，而3TM-SAVED的垂直剪切机制在生物膜破坏领域是前所未有的。这一机制可能也存在于其他生命领域的跨膜效应蛋白中。

科学意义

CBASS系统中跨膜效应蛋白如何被激活并裂解细菌，是该领域长期缺失的关键环节。本研究完整解析了从信号感知、构象变化到膜破坏的全过程。

细菌CD-NTase合成的2‘3’-cGAMP与哺乳动物cGAS产物完全相同，且效应蛋白的SAVED结构域与STING的环状二核苷酸结合域具有结构相似性。这表明原核CBASS是真核cGAS-STING通路的进化前体，为理解先天免疫的起源提供了重要线索。

该研究确立了一种全新的膜破坏原理，可能广泛存在于不同生命形式的跨膜蛋白中，为膜生物学和结构生物学开辟了新方向。

临床应用与生物技术展望

噬菌体疗法是应对耐药菌感染的重要替代方案。通过设计小分子激动剂，直接激活细菌内源的CBASS效应蛋白（如3TM-SAVED），可以在不依赖噬菌体感染的情况下诱导细菌自我毁灭。这种策略对革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）尤其具有潜力。

3TM-SAVED的2‘3’-cGAMP诱导的细丝组装和膜剪切特性，可被改造为可控的细胞裂解开关。例如，在工程菌中表达该效应蛋白，通过添加外源2‘3’-cGAMP来触发细菌裂解，用于药物递送、生物传感器或生物 containment（生物防护）。

细菌CD-NTase或3TM-SAVED的抑制剂可作为新型抗生素先导化合物。抑制这些蛋白能阻断CBASS介导的细菌自杀，但这与治疗方向相反（我们想激活它来杀死细菌）。因此，更合理的方向是筛选激活CBASS的小分子，作为噬菌体疗法的替代或补充。

哺乳动物cGAS-STING通路的异常激活与多种自身炎症和自身免疫病（如系统性红斑狼疮、Aicardi-Goutières综合征）相关。细菌CBASS效应蛋白的研究，可能为设计靶向STING通路的小分子调节剂提供新思路。

在发酵工业中，噬菌体污染可导致生产失败。通过在工业菌株中强化CBASS系统，可以增强其抗噬菌体能力，提高生物制造的稳定性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yina Gao et al, 2'3'-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.043.