由于耐药性突变、脑转移和中枢神经系统毒性，针对ROS1重排的靶向治疗面临限制。
2026年4月23日，中山大学赵洪云、张力共同通讯在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为JYP0322, a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor, overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC: The first-in-human phase 1 trial的研究论文。
该研究报道了新一代、高选择性、高脑渗透性的ROS1抑制剂JYP0322的临床前数据和首次人体I期临床试验结果，证实其对G2032R耐药突变和脑转移病灶均显示强大活性，且因精准避免了TRK抑制，中枢神经系统（CNS）毒性显著降低。
ROS1由原癌基因ROS1编码，是一种受体酪氨酸激酶，通过染色体重排驱动肿瘤发生。这些基因事件导致ROS1酪氨酸激酶结构域与伴侣基因（如CD74、EZR、SDC4、SLC34A2）发生融合，引起激酶的组成性激活。ROS1融合发生于大约1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，其中CD74-ROS1是最常见的变异类型。
使用ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗显著改善了ROS1融合阳性患者的预后。目前，获批的ROS1 TKI无法在避免TRK介导的脱靶神经毒性的同时，广泛覆盖多种ROS1继发性耐药突变，这凸显了对下一代、具CNS活性、高选择性ROS1抑制剂的未满足医疗需求。
机理模式图（图源自Cancer Cell）
在此，研究人员报告了JYP0322的临床前评估和首次人体I期试验结果。JYP0322是一种下一代、高选择性、具CNS渗透性的ROS1抑制剂，旨在克服G2032R耐药。JYP0322具有紧凑的大环结构，经过优化以有效克服G2032R突变带来的空间位阻，从而在其他大环抑制剂效果减弱的位点保持强效抑制活性。
在临床前模型和携带ROS1融合的患者中观察到了JYP0322的抑制效应和高选择性。值得注意的是，JYP0322在携带ROS1^G2032R突变的ROS1 TKI耐药患者中表现出优异的抗肿瘤活性，同时保持了良好的安全性，神经毒性较低。
中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授、黄岩教授为该文章的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心马宇翔副主任医师、杨云鹏教授、赵媛媛教授、薛锦慧博士、河南省肿瘤医院高方方教授，山东省肿瘤医院王琳琳教授。
参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8