缺血性脑卒中是一项重大的公共卫生挑战，小胶质细胞介导的神经炎症对神经元存活既有保护作用也有损害作用。主要表达于小胶质细胞的髓样细胞触发受体2（Trem2）已被报道在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中发挥神经保护作用。矛盾的是，在患者中，血浆可溶性Trem2（sTrem2）水平升高与风险增加和不良预后相关。
2026年4月14日，中国科学院深圳先进技术研究院祝心舟，Helmut Kettenmann和深圳大学项贤媛共同通讯在PNAS在线发表题为Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model的研究论文。
该研究采用了光血栓性卒中模型，该模型能引发强烈的Trem2上调，这一临床特征在MCAO模型中未被模拟。Trem2缺失可减少梗死体积、抑制促炎细胞因子产生、保护神经元存活，并减轻运动和神经功能损害。相反，脑内给予sTrem2则会加剧神经元丢失、放大炎症反应，并使神经功能缺损恶化。
整合的小鼠-人类转录组学分析鉴定出糖蛋白非转移性B（Gpnmb）作为Trem2的一个保守的下游效应分子。给予可溶性Gpnmb（sGpnmb）可消除Trem2缺失的保护效应，促进小胶质细胞活化、脂质积累和神经元损伤。此外，脑卒中患者的血浆sTrem2和sGpnmb水平升高，两者呈正相关，并可作为不良预后的生物标志物。
这些发现揭示了Trem2在缺血性脑卒中中的有害作用，为sTrem2与不良临床结局之间的关联提供了机制性见解，并确定Trem2–Gpnmb轴作为减轻卒中后神经炎症的潜在治疗靶点。
脑卒中仍然是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，溶栓和机械取栓是缺血性脑卒中仅有的获批治疗方法。尽管急性期治疗取得了进展，但仍缺乏促进脑卒中后恢复的有效疗法。神经炎症是缺血后大脑的一个关键特征，它可能通过清除碎片和支持组织重塑而发挥有益作用，但也可能导致继发性损伤和神经功能恶化。
小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻先天免疫细胞，是这种炎症反应的关键调节因子。它们具有高度异质性和可塑性，发挥吞噬功能并塑造促炎和抗炎反应，从而同时影响有益和有害的结局。
髓样细胞触发受体2（Trem2）是大脑中的一种小胶质细胞特异性受体，已成为神经退行性疾病中小胶质细胞状态转换的关键调节因子。Trem2的遗传变异（如R47H）会增加晚发性阿尔茨海默病（AD）的风险。然而，Trem2信号传导的生物学后果高度依赖于环境。
在携带淀粉样蛋白的动物中，Trem2可能通过限制tau蛋白的积累和扩散而发挥保护功能，但其缺失也可能减少斑块积累。在tau蛋白病模型中，Trem2缺失可减轻神经炎症并改善tau蛋白病理。进一步增加复杂性的是，Trem2还可通过蛋白水解脱落或选择性剪接以可溶性Trem2（sTrem2）的形式释放。
sTrem2可以调节小胶质细胞活性，并与tau蛋白病理的有益效应相关。在AD患者中，脑脊液中较高的sTrem2水平与较慢的认知能力下降相关。这些发现强调了Trem2和sTrem2具有环境依赖性的效应，使得模型选择对于生物学解释具有决定性作用。
sGpnmb可逆转PT诱导的脑卒中后Trem2缺陷所产生的保护效应（图片源自PNAS）
Trem2在缺血性脑卒中的作用仍然不明确。大多数临床前研究是在MCAO模型中进行的，这些研究经常得出结论认为Trem2具有保护作用，通常归因于增强的吞噬作用和减轻的损伤。然而，使用MCAO的研究在Trem2诱导和表型方面显示出相当大的异质性。
使用Trem2敲除（KO）小鼠、siRNA介导的敲低或过表达策略的研究报告了对梗死面积、炎症和神经功能结局的不同影响。此外，在MCAO模型中Trem2的诱导通常非常轻微，一些报告显示mRNA或血清sTrem2水平没有变化。这些不一致表明MCAO模型可能不足以准确评估Trem2的作用，可能低估了其对卒中后炎症反应的贡献。
相比之下，临床数据显示血浆sTrem2水平升高与卒中患者更差的结局、认知功能受损以及更高的死亡风险以及其他脑或心血管疾病相关。这种明显的差异可能反映了实验性卒中模型与人类疾病之间在Trem2诱导及其下游炎症信号传导方面的根本差异。
事实上，作者对公共转录组数据集的分析揭示，Trem2在卒中患者中高度上调，但在接受MCAO的小鼠中并非如此。为了解决这一局限性，作者寻求一个在缺血性卒中后能够可靠诱导Trem2表达的实验框架，以反映关键的临床特征。
因此，作者采用了光血栓性（PT）卒中模型，该模型诱导边界清晰的皮质梗死，伴有持续、强烈的小胶质细胞激活和炎症反应，与卒中患者更为接近。使用PT模型，作者证明了Trem2的显著上调，并发现Trem2和sTrem2均能加剧神经炎症、神经元丢失和神经功能缺损。
这些发现与MCAO数据形成对比，但与临床观察一致。通过整合小鼠和患者的转录组数据，作者鉴定出糖蛋白非转移性B（Gpnmb）作为一个关键的Trem2相关下游效应分子，介导脂质积累和小胶质细胞活化，突显了Trem2信号传导的病理作用，并为缺血性脑卒中提供了一个潜在的治疗靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2523148123