类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，以关节骨质侵蚀为核心特征。血清中寡聚基质蛋白（COMP）水平升高，虽可作为类风湿关节炎病程中软骨代谢异常与软骨降解的全身性标志物，但该指标空间定位能力不足，无法明确关节结构性损伤的具体解剖部位。

影像学检查方面，X线无法显示软骨与滑膜组织；即便采用磁共振成像（MRI），也难以识别这类软组织细微的形态学改变。在临床治疗领域，尽管目前广泛使用的糖皮质激素、抗炎单克隆抗体能够有效缓解炎症、减轻软骨降解，但此类疗法均存在明显的不良反应风险。

因此，开发可特异性靶向炎症关节组织的分子制剂至关重要。此类制剂既能实现关节局部软骨、滑膜侵蚀的精准成像检测，又能将免疫抑制药物靶向递送至关节病灶，最大限度降低药物全身暴露带来的副作用。过往针对类风湿关节炎的分子成像与药物递送相关研究，大多围绕炎症微环境展开。

已有多种可被活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）、基质金属蛋白酶13（MMP13）、酸性微环境以及M1 型巨噬细胞激活的荧光探针，被应用于类风湿关节炎微环境研究。与此同时，构成关节结构的滑膜、软骨及软骨下骨，其组织基质主要为胶原胞外基质（ECM）。

基于此，近年来有研究利用可结合胶原及其他胞外基质的多肽，实现治疗性抗体在类风湿关节炎胶原病灶处的靶向富集与滞留。但由于胶原广泛分布于人体全身各处，普通的胶原靶向策略应用于类风湿关节炎成像效果有限，甚至还可能导致药物在非靶组织异常富集，产生额外风险。

类风湿关节炎患者关节结构与功能的损伤退变，根源在于胶原基质的降解破坏，这一特点也成为该病诊疗研究需要重点关注的方向。在疾病发病过程中，滑膜成纤维细胞与巨噬细胞被大量激活，分泌大量基质金属蛋白酶（MMPs）、组织蛋白酶K，进而降解滑膜、软骨、骨组织中的胶原。目前已发现多种胶原降解多肽片段与类风湿关节炎病程密切相关，并可进入外周血液循环。

天然胶原分子由三条相互缠绕的多肽链构成独特的三螺旋结构，在蛋白酶降解作用下该三螺旋结构会发生解链变性。据此提出科学假说：类风湿关节炎病灶内会大量存在解链变性的胶原链，可作为关节损伤靶向成像与精准治疗的基质特异性标志物。

本课题组前期研究已证实，合成型CHP带有类胶原富脯氨酸序列，能够在体内外特异性与变性胶原链重新复性结合，通过链间氢键形成杂合三螺旋结构；该结合机制类似于聚合酶链式反应（PCR）中引物与变性DNA 链的结合过程。

Cy7-TNFmAb与Cy7-TNFmAb-CHP在CAIA小鼠体内的药代动力学及组织分布（摘自nature communications）

本研究基于该胶原杂合多肽结合技术，在类风湿关节炎小鼠模型中实现受损降解胶原的可视化成像，并验证其作为关节损伤成像生物标志物的价值。同时，本研究将胶原杂合多肽与抗 TNF-α单克隆抗体偶联修饰，探究该偶联药物在类风湿关节炎关节病灶的靶向富集效果与治疗作用。