全球约3800万HIV感染者中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病率显著高于同龄非感染人群。更令人费解的是，即便将吸烟史这一最强风险因素纳入考量，HIV感染者仍然更早、更频繁地出现肺气肿和慢性支气管炎。日前，发表在国际杂志Communications Biology上题为“HIV disrupts the lung molecular clock, leading to lung inflammation and features of emphysema”的研究报告中，来自美国佛罗里达国际大学等机构的科学家们通过研究解开了这个谜团的关键一环—HIV的一种蛋白Tat，其或能直接扰乱肺部的内在“生物钟”。

人体的每一个器官都有一套精密的分子计时系统，由核心时钟基因（如BMAL1、PER2等）驱动，调控着细胞代谢、免疫反应和组织修复的昼夜节律；肺作为直接与外界环境相通的器官，其时钟功能的完整性对抵御炎症和修复气道损伤尤为关键，一旦这个计时系统失灵，炎症反应便会失去节制，组织损伤持续累积，最终走向肺气肿和COPD。

研究人员从多个层面展开了验证，在原发性人类支气管上皮细胞中，HIV的Tat蛋白被发现能够上调一种名为miR-126-3p的小分子调控RNA；这种分子的升高直接抑制了SIRT1蛋白的表达—SIRT1正是维持肺时钟正常运转的关键调节因子，SIRT1下降后，核心时钟基因BMAL1和PER2的表达随之紊乱，肺部分子时钟陷入混乱，促炎分子大量释放。

来自HIV阳性供体的肺组织显示出昼夜节律基因受到抑制

同样的现象在动物模型中得到了印证，研究人员使用了SPC-TAT转基因小鼠，这种小鼠的肺部特异性表达HIV Tat蛋白，而不受抗病毒治疗的影响。在仅仅4个月龄（相当于人类25岁左右的青年阶段）时，这些小鼠的肺部已经表现出显著的时钟基因表达改变以及促炎标志物的升高，早期肺气肿的病理特征开始显现。单细胞RNA测序进一步揭示，这些变化在年轻成年期就已经存在，远早于典型的老年性肺气肿发病时间节点。

此外，该研究还使用了HIV阳性捐献者的肺组织样本进行验证，结果与前序实验高度一致：Tat/miR-126-3p/SIRT1这一信号轴的异常激活，是HIV相关肺部炎症的重要驱动机制。换句话说，即使HIV感染者的外周血病毒载量被抗逆转录病毒疗法成功抑制，肺组织中潜伏的病毒储存库仍然持续产生Tat蛋白，悄无声息地腐蚀着肺部的时间调控系统。

Hoshang Unwalla教授此前已经证实，HIV能够直接感染气道上皮细胞并在肺内形成储存库，这些被感染的细胞无法被现有抗病毒药物彻底清除。如今，这一新发现将该线索延伸至了“生物钟紊乱”这一全新的病理维度。研究人员同时探索了干预策略：使用SIRT1激活剂处理细胞后，促炎分子的水平明显下降。这意味着，通过靶向这一通路或许能够重置肺部时钟，减缓或阻止COPD的发生发展。

这项研究的潜在意义不限于肺部，人体内有数以万亿计的时钟基因分布在各器官中，Tat蛋白是否以类似方式破坏其他器官的昼夜节律，进而导致HIV感染者常见的心血管疾病、神经认知障碍和代谢异常，是一个值得深入追问的问题。Unwalla实验室已经在探索一条更彻底的路径—利用基于CRISPR的基因编辑技术，像分子剪刀一样沉默潜伏的HIV储存库，从源头上阻止Tat等有害蛋白的产生。

HIV相关肺病并非新话题，但过去的主流解释长期聚焦于免疫缺陷导致的继发感染或吸烟等行为因素。而这项研究揭示了病毒直接“毒害”宿主细胞节律机制的分子通路，为开发新型治疗策略提供了明确的靶点。那些接受着良好抗病毒治疗、病毒载量已检测不到的感染者，仍然可能在中年之前就面临肺功能加速下降的风险—他们的肺，正在被一种看不见的“时间破坏术”悄悄催老。理解并阻断这个破坏过程，或许正是改善这一庞大群体长期生活质量的关键一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Panda, K., Peng, J.Yc., Santiago, M.J. et al. HIV disrupts the lung molecular clock, leading to lung inflammation and features of emphysema. Commun Biol 9, 11 (2026). doi：10.1038/s42003-025-09284-1