中性粒细胞型哮喘是一类激素抵抗型呼吸系统疾病，与免疫代谢紊乱密切相关。NAD⁺依赖的去乙酰化酶 Sirtuin6（SIRT6）可调控机体免疫应答，但其在中性粒细胞型哮喘中的作用尚不明确。
2026年4月21日，广东医科大学赖天文、Gao Xiao、Duan Jielin、邵义明共同通讯在Cell Reports在线发表题为SIRT6-mediated immunometabolic reprogramming of macrophages drives neutrophilic asthma via LDHA-dependent glycolysis的研究论文。
本研究结合大量临床人源样本与中性粒细胞型哮喘小鼠模型，证实巨噬细胞 SIRT6是调控重症哮喘气道中性粒细胞浸润的关键分子。髓系细胞特异性敲除Sirt6，可通过抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）介导的乳酸生成、减少中性粒细胞趋化因子分泌，从而减轻过敏原诱导的气道中性粒细胞浸润。
机制研究表明：SIRT6依靠其N端结构域与LDHA直接结合，并对LDHA第261位赖氨酸（K261）进行去乙酰化修饰。乳酸蓄积可促进组蛋白H4第12位赖氨酸（H4K12）乳酸化修饰，上调Cxcl1、Cxcl2基因转录，最终诱发气道中性粒细胞浸润。研究进一步筛选发现，黄酮类化合物紫云英苷是SIRT6特异性抑制剂，该药物可有效减轻重症哮喘小鼠的气道中性粒细胞浸润。
综上，本研究揭示了SIRT6介导的代谢重编程在中性粒细胞型哮喘中的核心作用，证实SIRT6可作为该疾病极具潜力的新型治疗靶点。
哮喘中相当一部分患者表现为中性粒细胞优势型气道炎症，该表型与肺功能进行性下降、激素抵抗及哮喘频繁急性发作易感性密切相关。与高2型炎症嗜酸性粒细胞哮喘不同，介导难治性中性粒细胞炎症的分子机制目前尚不明确，导致这类患者治疗手段有限，也凸显了研发新型治疗靶点的迫切需求。
免疫代谢重编程，尤其是向有氧糖酵解转变，是炎症性疾病中免疫细胞活化的典型特征。在哮喘中，过敏原暴露及炎症因子可诱导巨噬细胞发生代谢重编程，促进有氧糖酵解增强，进而造成乳酸等糖酵解代谢产物蓄积。因此，哮喘患者痰液与血清中乳酸水平升高，与病情严重程度及中性粒细胞增多症密切相关。
乳酸曾被认为仅是代谢废物，现如今已被证实是一类信号分子，可通过独特的表观遗传修饰方式-组蛋白乳酸化调控基因表达。这种蛋白质翻译后修饰，已被证实可调控巨噬细胞促炎基因转录，提示代谢紊乱与免疫病理损伤之间存在潜在关联。但目前，启动糖酵解偏移的上游调控因子，以及乳酸介导的乳酸化修饰在中性粒细胞型哮喘发病机制中的具体作用，仍缺乏深入研究。
蛋白质翻译后修饰在哮喘发病机制中的作用日益受到关注。乙酰化/去乙酰化是分布最为广泛的翻译后修饰方式之一，在细胞代谢、免疫应答、细胞寿命、DNA修复、细胞增殖及应激反应调控中发挥关键作用。Sirtuin6（SIRT6）是沉默信息调节因子家族（SIRT1～SIRT7）成员，为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，是调控多种基础生物学过程的核心分子。
本团队前期研究发现，气道上皮SIRT6可通过直接结合并去乙酰化RORγt，调控IL-17A的致病作用，该机制是诱发过敏性气道炎症与气道重塑的关键。另有研究表明，巨噬细胞SIRT6可参与调控PM2.5诱导的气道炎症。鉴于免疫细胞功能与代谢状态紧密关联，且代谢产物可通过翻译后修饰调控蛋白活性，免疫代谢重编程已成为解析炎症状态下巨噬细胞活化机制的研究热点。即便已有上述研究基础，SIRT6调控巨噬细胞糖酵解活性、进而介导气道中性粒细胞募集的潜在作用，仍未见明确报道。
图形摘要（摘自Cell Reports）
本研究证实，巨噬细胞SIRT6是中性粒细胞型哮喘的核心调控因子。本研究阐明了一条全新信号通路：SIRT6可直接靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）第261位赖氨酸并发生去乙酰化修饰，促进乳酸生成；蓄积的乳酸进一步诱导组蛋白H4K12乳酸化修饰，直接激活Cxcl1与Cxcl2基因转录，最终介导中性粒细胞气道浸润。
在临床样本中，本研究于哮喘患者体内验证了该调控轴的临床意义；并筛选得到天然黄酮类化合物紫云英苷，证实其可作为高效SIRT6抑制剂，有效缓解实验性哮喘小鼠模型的病情，明确了该靶点的临床转化价值。
综上，本研究发现了全新的SIRT6-LDHA-组蛋白乳酸化调控环路，该通路整合代谢重编程与表观遗传重编程，共同驱动中性粒细胞性炎症，为难治性中性粒细胞型哮喘亚型的治疗提供了全新理论方向与干预策略。
原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117294