缺乏有效的抗肿瘤 T 细胞免疫应答，通常会导致肿瘤免疫逃逸与免疫治疗耐药。

2026年4月23日，上海中医药大学Sun Mayu、巴乾、上海交通大学Liu Xiaojian共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Tumor-Intrinsic ARHGEF3 Enhances Antitumor Immunity by Promoting T-Cell Infiltration and Limiting Myeloid Cell-Mediated Immunosuppression”的研究论文。研究证明肿瘤固有ARHGEF3可将肿瘤微环境重编程为T细胞炎症型状态，进而发挥强效抗肿瘤作用。机制层面，ARHGEF3作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，激活RHOA-ROCK-PTEN信号级联并抑制AKT信号通路。

该抑制作用可上调IRF1依赖性趋化因子CXCL10、CXCL11的表达，促进T细胞浸润；同时抑制FASN介导的脂肪酸合成，减弱髓系细胞引发的免疫抑制效应。上述双重作用可增强机体T细胞抗肿瘤免疫，逆转肿瘤免疫治疗耐药。在人类肿瘤样本中，ARHGEF3表达水平与T细胞炎症特征标志物呈正相关，且与更佳临床预后、更好的免疫治疗应答密切相关。综上，本研究证实ARHGEF3是衔接趋化因子信号与脂质代谢、调控T细胞免疫的关键调控分子，为克服肿瘤免疫耐药提供了极具潜力的干预靶点与治疗新策略。

尽管癌症免疫治疗具有变革性影响，大多数患者因原发或获得性耐药性而获得的益处有限。无应答患者通常表现为免疫冷肿瘤，其特征为T 细胞浸润稀少、髓系细胞主导免疫抑制。在该类微环境中，肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞（MDSC）等抑制性髓系群体持续促进肿瘤免疫逃逸，并削弱细胞毒性T 细胞的杀伤功能。因此，靶向这类髓系细胞已成为核心研究方向，旨在将冷肿瘤重塑为T 细胞炎症型热肿瘤，从而提升免疫检查点阻断疗法（ICB）的治疗应答。

在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞与肿瘤浸润免疫细胞可分泌多种趋化因子，调控效应T细胞及抑制性免疫细胞的定向募集。除趋化因子介导的细胞迁移外，局部增殖与分化同样影响免疫细胞数量。肿瘤细胞优先消耗葡萄糖以维持有氧糖酵解，并利用碳源从头合成脂质，由此形成低糖、高脂的微环境，严重损害T细胞存活与效应功能。但该微环境并非对所有免疫细胞均产生抑制作用。MDSC等髓系细胞可增强脂肪酸摄取并激活脂肪酸氧化代谢，进而促进自身增殖分化，稳定维持免疫抑制表型。高脂微环境可通过持续活化MDSC、阻碍效应T细胞功能重建，最终诱发肿瘤免疫治疗耐药。据此推测：同步调控趋化因子通路、抑制脂质代谢驱动的髓系免疫抑制，可有效恢复T细胞功能，实现冷肿瘤向热肿瘤的转化。

Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子3（ARHGEF3）是一种特异性靶向RhoA/B的交换因子，负责调控RhoGTP酶活化。ARHGEF3具备两种明确的生物学功能：第一，作为RhoGEF，可选择性激活RhoA、RhoB，而不作用于RhoC；第二，不依赖GEF活性，通过N端区域与PH结构域协同结合，内源性抑制mTORC2，减弱mTORC2激酶活性及其下游AKT信号通路。凭借GEF功能，ARHGEF3可激活RhoA，进而作用于Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）。RhoA-ROCK通路可激活脂质磷酸酶PTEN，将PIP3转化为PIP2，进而阻断PI3K-AKT-mTOR信号级联。综上，ARHGEF3可通过直接抑制mTORC2、以及间接激活RhoA-ROCK-PTEN双重途径，强效抑制AKT信号活化。目前，ARHGEF3已在肌肉再生、细胞骨架调控领域开展研究，但其在肿瘤中、尤其是调控肿瘤免疫微环境的作用尚不明确。

ARHGEF3在促进T细胞浸润和缓解MDSC介导免疫抑制中的双重作用的示意图（摘自Advanced Science ）

本研究结合癌症基因组图谱（TCGA）泛癌数据分析与小鼠肿瘤模型机制实验，系统阐明ARHGEF3的免疫调控功能。研究证实：肿瘤固有ARHGEF3可通过双重机制重塑肿瘤微环境：一方面上调趋化因子、促进T细胞浸润；另一方面限制脂肪酸代谢介导的髓系免疫抑制，最终恢复T细胞抗肿瘤功能。因此，ARHGEF3可诱导持久的抗肿瘤效应，并有效逆转抗PD-1治疗耐药。多个人类肿瘤队列数据分析表明：ARHGEF3高表达与T细胞炎症转录特征、免疫检查点阻断治疗获益及良好临床预后显著相关，证明ARHGEF3是关键的免疫激活调控分子与潜在临床生物标志物。本研究明确，肿瘤固有ARHGEF3可整合趋化因子信号与脂质代谢稳态，整体性调控抗肿瘤免疫，为开发全新靶向干预策略提供了坚实理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523895