自身抗原在触发自身免疫性疾病的自身免疫反应中发挥着关键作用。银屑病是一种系统性自身免疫性皮肤病，其自身抗原的种类和功能尚未完全明确。
2026年4月24日，湖北医药学院钦闪闪独立通讯在Science Advances 在线发表题为“Transcobalamin 1 is a keratinocyte-derived autoantigen driving psoriasis through T helper 17 cell activation”的研究论文。该研究通过整合分析批量转录组、DNA甲基化组和免疫肽组数据集，鉴定出10种由DNA低甲基化重新激活的银屑病相关自身抗原。其中，转钴胺素1（TCN1）是一种由角质形成细胞分泌的自身抗原，可被抗原呈递细胞内化，并通过人类白细胞抗原II类分子呈递给CD4+ T细胞。
相应地，在银屑病皮损中，TCN1表达与角质形成细胞过度增殖及白细胞介素-17（IL-17）信号强度相关。体外共培养实验证实，角质形成细胞来源的TCN1可促进辅助性T细胞17（TH17细胞）分化，同时激活角质形成细胞中的IL-17信号通路。由于小鼠体内缺乏TCN1，无法利用鼠类银屑病模型进行进一步的功能研究。因此，DNA低甲基化重新激活的TCN1既可作为放大TH17细胞/IL-17免疫反应的自身抗原，又可作为驱动角质形成细胞过度增殖的因素，使其成为银屑病具有前景的治疗靶点及生物标志物。
银屑病是一种慢性、免疫介导的全身性炎症性疾病，临床特征为界限清晰的红色斑块，其上覆盖有银白色鳞屑。该病呈现多种临床表型，其中斑块型银屑病占所有病例的90%。银屑病影响全球约2%至3%的人口，其发生与年龄、性别、地理区域、种族及环境因素相关。作为一种全身性疾病，银屑病伴有多种合并症，可降低患者的生活质量和收入，导致心理压力、经济负担、精神障碍，甚至自杀倾向。总之，银屑病是一种常见且治疗费用高昂的疾病，给全球范围内的个体、医疗保健系统及社会带来了沉重负担。
银屑病的发病机制尚未完全阐明。皮肤作为机体的第一道防线，直接暴露于环境因素中。大量研究表明，遗传易感性、免疫失调及环境触发因素共同促进了该疾病的发生。遗传因素与环境因素相互作用启动银屑病的一个关键机制是通过表观遗传修饰，包括组蛋白修饰、DNA甲基化及非编码RNA。其中，DNA甲基化在银屑病研究中日益受到关注。DNA甲基化的改变可导致基因表达的广泛失调，从而促进银屑病的进展。
理论上，异常的DNA甲基化可能导致自身抗原的产生，进而触发自身免疫应答，并促进银屑病的进展。自身抗原是指通常对免疫系统具有耐受性，但在特定病理条件下被错误识别为“外来物”，从而引发免疫应答的自身组织成分或分子。银屑病具有明确的自身免疫病理机制，其中白细胞介素-17（IL-17）信号通路在银屑病自身免疫的发生发展中发挥关键作用。例如，LL37作为T细胞自身抗原，当其与自身DNA或自身RNA形成复合物时，会触发银屑病皮损中树突状细胞（DCs）产生Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）和促炎性细胞因子。因此，鉴定未知的自身抗原对于理解银屑病的发病机制以及开发靶向治疗策略具有重要意义。
图1. TCN1过表达激活TH17细胞介导的银屑病自身免疫（摘自Science Advances ）
近期，作者提出了一种通过整合分析癌症中RNA测序（RNA-seq）和DNA甲基化组数据来筛选癌-睾丸抗原（CTAs）的方法。利用该方法，作者鉴定出两种睾丸特异性丝氨酸蛋白酶PRSS56和PRSS41为CTAs，它们在胃肠道肿瘤组织中异常再激活。根据定义，CTAs本质上属于自身抗原的一个亚类，因为它们由机体自身基因编码。例如，OY-TES-1和LUZP4已被公认为既是自身抗原又是CTAs。然而，该方法缺乏这些抗原能够被主要组织相容性复合体（MHC）呈递的直接证据。免疫肽组学能够直接鉴定来自患者组织样本中的人白细胞抗原（HLA）Ⅰ类和Ⅱ类配体。值得注意的是，Jargosch及其同事通过一种无偏倚的免疫肽组引导方法，成功鉴定出SERPINB3为银屑病自身抗原。受此工作的启发，作者在此提出一种通过整合DNA甲基化组、转录组和免疫肽组数据的多组学分析来鉴定银屑病相关自身抗原的策略。通过这种整合方法，作者鉴定出10种银屑病相关自身抗原，其中转钴胺素蛋白1（TCN1）显示出最显著的上调。
TCN1是R结合蛋白家族的一员，广泛分布于全身，包括血清、粒细胞、食管、胃肠道及唾液腺。其主要生理功能是促进维生素B12的转运和代谢，从而支持甲硫氨酸循环并维持基本的细胞功能。本研究中，作者发现TCN1在银屑病皮损中显著过表达，而在正常皮肤组织中几乎检测不到，这一现象由启动子DNA低甲基化所驱动。单细胞分析和免疫组织化学（IHC）检测均证实TCN1特异性表达于角质形成细胞。作者鉴定出TCN1为银屑病中一种先前未知的自身抗原，能够通过促进辅助性T细胞17（TH17细胞）介导的自身免疫及角质形成细胞过度增殖来驱动疾病发展。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv6716