急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏疾病（CKD）的进展仍是临床面临的重大挑战。其主要诱因为肾小管上皮细胞（RTEC）死亡，进而导致持续性无菌性炎症、适应不良性修复及不可逆性肾脏纤维化。RTEC死亡的关键事件是质膜破裂（PMR），这会引发损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。
2026年4月27日，福建医科大学许艳芳，Li Chen和多伦多大学Tak W. Mak共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“NINJ1 ubiquitination by TRIM72 protects against plasma membrane rupture and AKI-CKD progression”的研究论文。该研究鉴定出含三结构域蛋白72（TRIM72）是Ninjurin-1（NINJ1）的关键调控因子，而NINJ1是PMR的重要介质。通过利用叶酸诱导的AKI-CKD模型中肾小管特异性基因敲除小鼠（Ninj1fl/flKspcre 和 Hmgb1fl/flKspcre），并结合体外RTEC及免疫细胞实验，作者阐明了TRIM72-NINJ1-HMGB1信号轴。
作者发现，TRIM72作为一种E3泛素连接酶，可靶向NINJ1的第111位赖氨酸残基使其发生蛋白酶体依赖性降解，从而抑制NINJ1介导的PMR。TRIM72的缺失导致NINJ1稳定性增加，加剧RTEC质膜破裂，并放大HMGB1的释放。由此释放的HMGB1通过促进巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成这两种肾脏纤维化的主要驱动力来传播炎症。一致地，肾小管特异性敲除Ninj1或Hmgb1均能显著减弱AKI向CKD的进展。综上，这些发现确立了TRIM72-NINJ1-HMGB1级联反应作为决定受损RTEC命运的核心分子通路，并突显了TRIM72作为阻止AKI向CKD转化的有前景治疗靶点。
急性肾损伤（AKI）的全球发病率持续上升，已构成重大的健康挑战，其主要原因在于相当一部分存活患者会进展为慢性肾脏疾病（CKD）。这一转变是由初始损伤后的细胞死亡、持续性炎症、纤维化以及适应不良性组织修复所驱动的活跃病理过程 。尽管研究投入巨大，但中断这一有害进程的有效治疗策略仍然难以实现，这凸显了识别控制受损肾细胞命运分子检查点的关键需求。
在AKI发病机制中，一个关键事件是肾小管上皮细胞（RTECs）的死亡。这种细胞破坏会触发无菌性炎症，这是一种由受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）进入肾间质所引发的适应不良性反应。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）被认为是功能最强大且特征最明确的DAMPs之一。这种核蛋白一旦释放到细胞外基质（ECM）中，便会与Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）等受体结合，传播炎症信号，招募免疫细胞，并驱动肾纤维化的发生——而肾纤维化是进行性CKD的标志性特征。此外，已有研究证明，在啮齿动物的缺血再灌注损伤和肾毒性AKI模型中，中和HMGB1可减轻肾纤维化，从而验证了其作为治疗靶点的潜力。
Ninjurin-1（NINJ1）最近被确定为介导质膜灾难性破裂的关键执行蛋白。它是一种跨膜蛋白，在感知细胞应激后会发生寡聚化。其寡聚化对于破坏质膜以及释放大量细胞内物质（包括乳酸脱氢酶（LDH）和HMGB1等DAMPs）至关重要。自被发现为溶解性细胞死亡的通用介质以来，NINJ1已被证实与多种炎症性疾病相关，包括心肌梗死、肝脏缺血再灌注损伤和炎症性肠病，在这些疾病中，抑制NINJ1可通过限制DAMP释放来减轻组织损伤。在肾脏中，最近一项研究表明，NINJ1通过促进巨噬细胞膜破裂和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，从而促成草酸盐肾病。尽管NINJ1在多种溶解性细胞死亡类型中的作用已得到确立，但其在导致AKI-CKD进展过程中的具体调控机制以及随后的炎症级联反应激活仍不甚明了。具体而言，目前尚不清楚细胞在损伤启动后是否拥有内在的“刹车”机制来对抗NINJ1介导的破裂。
图1. 示意图模型表明，Trim72介导的泛素化降解NINJ1可保持质膜完整性并减轻AKI-CKD的进展（摘自Cell Death & Differentiation ）
鉴于NINJ1介导的膜破裂具有关键性的破坏作用，有必要研究潜在的反向调控或修复机制。含三方基序蛋白72（TRIM72），一种被称为MG53的E3泛素连接酶，是快速膜修复机制的关键组分。TRIM72主要在横纹肌和肾近端小管中表达，其膜修复功能在多个器官中具有保守性，TRIM72的缺失会加剧心脏、肺和肾脏的急性组织损伤。大量研究还表明，TRIM72可通过多种机制减轻肾纤维化，包括抑制FAK/Src/AKT/ERK1/2信号通路、激活TRIM72与TGFβ-1之间的负反馈环路，以及与NF-κB p65相互作用以降低炎症因子的表达。TRIM72能迅速定位到膜损伤部位以促进修补过程，这表明它在损伤后维持细胞完整性方面具有潜在作用——作为NINJ1的拮抗剂。
鉴于对AKI-CKD连续过程中无菌性炎症特定驱动因素认识的不足，作者首先验证了以下假设：RTECs内的NINJ1-HMGB1轴是一个关键的病理开关。作者认为，应激诱导的NINJ1寡聚化驱动了溶解性RTEC死亡，直接导致强效DAMP——HMGB1的释放。随后，细胞外HMGB1通过诱导免疫细胞活化（包括巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成）来传播炎症，从而驱动肾纤维化。这两个过程均由AKI中的DAMP信号触发，但连接RTEC死亡与这些促纤维化通路的上游分子事件仍不清楚。除了NINJ1在介导肾损伤中的作用外，TRIM72可能与NINJ1相互作用或在功能上调节其活性的可能性——无论是通过促进其降解还是在破裂前协助膜修复——代表了AKI-CKD进展过程中一个引人注目的干预点。
利用肾小管特异性基因敲除小鼠以及全面的体内外肾损伤模型，作者的研究表明，NINJ1介导的RTEC膜破裂对于HMGB1的释放是不可或缺的，并且肾小管特异性敲除Ninj1或Hmgb1基因均可显著减轻从AKI向CKD的进展。重要的是，作者发现NINJ1是被泛素化的。随后，作者确定TRIM72作为靶向NINJ1进行蛋白酶体降解的E3连接酶，从而保护细胞免于死亡并阻止AKI-CKD的进展。这些发现明确确立了TRIM72-NINJ1-HMGB1信号级联反应作为进行性肾脏疾病的关键分子驱动因素和有前景的治疗靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01746-1