有丝分裂激酶Aurora-A在多种癌症中频繁过表达，并参与肿瘤进展及治疗耐药性的形成，但其在耐药性中的具体作用机制尚不明确。
2026年4月20日，中国科学技术大学杨振业，阮科，国静和张开光共同通讯在PNAS 在线发表题为“Aurora-A drives sorafenib resistance by scaffolding stress granule assembly via phase separation”的研究论文。该研究发现，索拉非尼处理可诱导Aurora-A发生相分离，进而使其被招募至应激颗粒（SGs）—一种促进癌细胞存活的无膜细胞器。Aurora-A通过促进应激颗粒的稳定组装，从而赋予癌细胞对索拉非尼的耐药性。

机制上，在索拉非尼诱导应激颗粒形成后，Aurora-A通过其固有无序区（IDR）内带正电荷的赖氨酸/精氨酸残基结合RNA。突变Aurora-A固有无序区中这些赖氨酸/精氨酸残基会破坏其RNA结合能力，削弱应激颗粒组装，并重新恢复癌细胞对索拉非尼的敏感性。综上，本研究揭示了Aurora-A作为一种不依赖激酶活性的RNA结合支架蛋白，在应激适应性生物分子凝聚中的关键作用，并定义了一条区别于经典Aurora-A激酶信号通路的、可靶向干预的相分离机制。

极光激酶A（Aurora-A/AURKA）是一种对细胞有丝分裂进程至关重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且是一个公认的致癌驱动因子，主要通过其激酶依赖性功能发挥作用。其过表达与多种癌症的肿瘤发生及治疗耐药性密切相关。值得注意的是，Aurora-A抑制剂与靶向治疗的联合应用可显著抑制肿瘤生长，凸显出Aurora-A作为一个有吸引力的治疗靶点。然而，Aurora-A驱动多种靶向药物耐药性的确切机制仍未完全阐明。

近期研究表明，Aurora-A在体外可发生液–液相分离（LLPS）。在有丝分裂过程中，其N端固有无序区域（IDR）介导了与自身C端结构域及BuGZ蛋白的交互作用，从而促进Aurora-A在中心体上的凝聚、其T288位点的磷酸化以及随后的中心体成熟。这表明LLPS调控着Aurora-A的有丝分裂功能。目前尚不清楚癌细胞中Aurora-A的异常过表达是否会在治疗应激条件下触发LLPS，以及该过程是否促进耐药性的产生。

图1. Aurora-A介导的SGs形成促进肝细胞癌对索拉非尼的耐药性（摘自PNAS ）

应激颗粒（SGs）是由RNA与RNA结合蛋白（例如G3BP1/2）在多种细胞应激条件下组装而成的动态无膜凝聚体。令人信服的证据表明，SGs的形成与抵抗化学治疗及靶向治疗诱导的细胞凋亡相关。多种抗肿瘤药物，例如索拉非尼，可触发eIF2α依赖性的SGs组装，从而使癌细胞能够在治疗应激下存活。索拉非尼介导的内质网应激激活PERK-eIF2α信号通路以促进SGs形成，从而在受治疗恶性肿瘤中建立一种存活机制。然而，SGs组装是否为治疗耐药性的直接驱动因素，以及其潜在机制，仍需进一步阐明。尽管Aurora-A与SGs各自均已被证明与治疗耐药性相关，但两者之间是否存在功能性关联（特别是由相分离介导的关联）尚未被探讨。

在此，作者报告索拉非尼可诱导Aurora-A在细胞质中显著凝聚并进入SGs。机制上，Aurora-A的IDR通过保守的赖氨酸和精氨酸残基直接结合RNA，独立于其激酶活性形成Aurora-A–RNA–G3BP1三元复合物，从而驱动SGs组装。在体内，表达相分离缺陷型Aurora-A突变体的肿瘤对索拉非尼表现出更高的敏感性。该研究揭示了细胞质Aurora-A在促进SGs介导的治疗耐药性中发挥的一种激酶非依赖性、相分离依赖性的新作用。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2516469123