同源染色体之间的交叉（CO）形成对于遗传多样性和减数分裂染色体准确分离至关重要。这一过程涉及两个关键步骤：指定部分减数分裂双链断裂为CO设计位点，以及随后通过霍利迪连接体（HJ）完成CO解离。然而，这些步骤如何在功能上相互耦合仍不清楚。

2026年4月24日，山东大学张洪涛和洪烨共同通讯在Science Advances 在线发表题为“COSA-1–SLX-4 interaction directly links crossover designation with Holliday junction resolution”的研究论文。该研究表明，COSA-1（对CO指定至关重要）直接与SLX-4支架蛋白相互作用，后者组织SLX-1、XPF-1和MUS-81 HJ resolvase。

破坏这种相互作用会导致持续未修复的重组中间体以及有缺陷的CO形成。值得注意的是，这些缺陷可以通过将SLX-4人工拴系至CO指定蛋白而得到大幅缓解。作者进一步证明，COSA-1促进SLX-4 resolvase复合体的组装，并提供证据表明这种将CO指定与解离耦合的机制在进化上是保守的。综上所述，该研究结果支持一个模型，即CO指定蛋白通过直接招募解离机制来确保准确的CO形成。

同源染色体之间的交叉（CO）形成对于大多数有性生殖生物的减数分裂遗传交换及准确的染色体分离至关重要。在减数分裂前期，程序性DNA双链断裂（DSB）通过同源重组修复生成交叉。在减数分裂早期细胞中，DSB由II型拓扑异构酶样酶SPO-11酶促诱导产生。随后，DSB末端被切除，产生单链DNA（ssDNA），该单链DNA可被RAD-51重组酶结合，以促进同源双链DNA的链入侵。入侵链可通过两种不同的通路进行加工：双霍利迪连接体（dHJ）通路，其中第二末端捕获使得能够形成dHJ，这些dHJ主要被分解为交叉产物；以及合成依赖的链退火（SDSA）通路，其中解旋酶介导的入侵链置换使得能够与另一个DSB末端退火，从而仅产生非交叉（NCO）产物。

对这两种不同通路的偏好表明，DSB修复的结果受到精确调控。尽管形成了众多DSB，但只有一部分被导向交叉形成。这种选择性过程，也称为交叉指定，由交叉指定因子调控，这是一组识别并稳定同源染色体之间重组中间体的专门蛋白质。关键的交叉指定因子包括ZMM蛋白组（在芽殖酵母中为Zip1-Zip4、Msh4-Msh5和Mer3）。在芽殖酵母中，被ZMM稳定的多数重组中间体成熟为交叉。然而，ZMM焦点数量超过了交叉数量，表明ZMM结合的重组中间体并非专一地定向于交叉结果。秀丽隐杆线虫表现出严格的ZMM依赖性交叉调控，所有交叉均通过此通路处理。在线虫中，MSH-5焦点在早粗线期最初大量出现，可能标记了多个重组中间体。然而，到粗线期晚期，这些焦点在每个同源染色体对中合并为一个单一的大焦点，形成一个还包含COSA-1和ZHP-3/4的独特复合体。该单一焦点指定了线虫减数分裂过程中每个染色体对的唯一交叉事件。

图1. 一个卡通模型总结了CO指定因素与分辨率之间的相互作用，将CO指定和分辨率的过程耦合在一起（摘自Science Advances ）

为了实现必然性交叉，交叉指定之后必须进行有效的拆分。交叉拆分是通过结构选择性核酸内切酶切割霍利迪连接体（HJ）而发生的，这些酶在减数分裂期间主要生成交叉产物。在芽殖酵母和小鼠中，HJ的拆分需要两种保守的核酸内切酶活性：MutLγ复合体（MLH1-MLH3异二聚体）和MUS81–EME1核酸内切酶（在酵母中为Mus81-Mms4）。在线虫中，遗传学研究确定了两个平行、部分冗余的HJ拆分通路，它们促进交叉形成：一个依赖于XPF-1核酸内切酶和线虫布卢姆综合征解旋酶直系同源物HIM-6，另一个依赖于SLX-1和MUS-81核酸酶。这些通路中单个组分的突变本身仅引起交叉形成的轻微缺陷，这与它们的功能冗余作用一致。两个通路都需要SLX-4支架，该支架作为一种大型支架蛋白，包含多个结构域，可招募XPF-1-ERCC-1、SLX-1和MUS-81核酸酶。

交叉指定和拆分代表了交叉形成过程中的不同机制步骤。然而，将拆分酶招募到交叉指定位点的初始触发因素仍不清楚。作者先前的研究表明，关键的交叉指定蛋白COSA-1与其他交叉指定因子相互作用，在交叉指定位点组装功能性的“重组结”。该复合体阻止早期的交叉指定重组中间体被RTEL-1解旋酶解体，并保护晚期的重组中间体直至它们被拆分。在此，作者证明COSA-1通过SLX-4直接招募HJ拆分酶，以协调交叉指定和拆分。作者提供了证据表明，交叉指定因子与拆分酶之间的相互作用在脊椎动物中是保守的。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9148