MPL蛋白的Typ515（W515）突变是促进BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的关键驱动突变之一，但其对造血干细胞（HSCs）和MPN相关血液学异常的影响尚未在生理背景下进行研究。
2026年4月23日，山东大学赵保兵、天津医科大学蔡志刚共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=13.6）在线发表题为Physiological MplW514L expression in hematopoietic stem cell causes an essential thrombocythemia and progressive myelofibrosis的研究论文。
该研究构建了首个模拟人类MPLW515L突变的生理性敲入小鼠模型，发现该突变通过扩增CD201⁺巨核细胞偏好的造血干细胞亚群，驱动原发性血小板增多症和进行性骨髓纤维化。
更重要的是，临床JAK2抑制剂虽能缓解症状，却无法清除这些疾病起始干细胞，揭示了MPN治疗耐药的根本原因。
经典的骨髓增殖性肿瘤（MPNs），也称为BCR-ABL阴性MPNs，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。MPNs中常见的分子事件是Janus激酶2（JAK2）、骨髓增殖性白血病病毒癌基因（MPL）或钙网蛋白（CALR）基因的特异性突变。
这些体细胞突变导致HSCs的克隆性扩增，伴随单系或多系增生。ET的特征是血小板计数升高，而PMF是一种异质性疾病，具有临床和生物学特征，以存在骨髓纤维化来定义。
鉴于激活的JAK2信号在MPNs发病机制中的核心作用，JAK2抑制剂在临床上广泛用于治疗MPNs。尽管这些抑制剂能有效减轻脾肿大、缓解MPN相关症状并延长MPN患者的生存期，但它们无法在大多数患者中诱导有意义的分子缓解或逆转疾病进程。
静止期HSCs中疾病起始细胞的持续存在是复发和耐药的主要原因。因此，揭示MPLW515L-HSC的功能特征及其作为疾病驱动细胞的潜在机制，对于为MPL变异相关MPN提供有效治疗至关重要。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）
在这里，研究人员建立了一个MplW514L敲入小鼠模型，该模型在很大程度上模拟了人类MPLW515L突变在造血过程中的表现。突变小鼠表现出原发性血小板增多症（ET）样的MPN表型，显示过度的巨核细胞生成、血小板增多和进行性骨髓纤维化。机制上，MplW514L条件下的HSC区室具有独特的疾病起始能力，但在竞争性再生方面并未表现出优于野生型对照的明显优势。
值得注意的是，单细胞分析和流式细胞术结果支持MplW514L表达导致HSC池内偏向巨核细胞的干细胞命运显著扩增。最后，JAK2抑制剂治疗在表型上缓解了ET症状，但未能消除疾病起始的HSCs。
这些发现强调了MPLW515L突变在HSCs中生理性表达的病因学意义，并为评估MPLW515L阳性MPN患者的潜在治疗选择提供了有价值的体内模型。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/199690