D-氨基酸已在多种组织中被检测到；然而，D-氨基酸是否影响免疫细胞（例如巨噬细胞）的功能仍不清楚。
2026年4月29日，华南农业大学任文凯独立通讯在Science Advances 在线发表题为D-amino acids restrain macrophage IL-1β release through gasdermin D acetylation的研究论文。
该研究证明了炎症性巨噬细胞通过核因子κB（NF-κB）信号通路下调D-氨基酸氧化酶（DAAO）和D-天冬氨酸氧化酶（DDO）的mRNA表达。值得注意的是，抑制DAAO或DDO可增加细胞内D-氨基酸的浓度，进而抑制白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。
机制上，D-氨基酸通过gasdermin D（GSDMD）-K146乙酰化抑制GSDMD寡聚体的形成。D-氨基酸可直接结合并增强线粒体丙酮酸脱氢酶（PDH）的酶活性，从而产生用于乙酰化的乙酰辅酶A。与此一致的是，补充D-Ala/D-Glu或在髓系细胞中特异性敲除DDO可减轻脂多糖（LPS）诱导的小鼠脓毒症。
综上所述，该研究揭示了D-氨基酸通过乙酰化调控巨噬细胞功能的机制，为治疗巨噬细胞相关炎症性疾病提供了潜在的治疗策略。
巨噬细胞是先天免疫的中枢哨兵，并通过分泌白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子动态协调炎症反应。然而，IL-1β的失调性过度产生是多种炎症性疾病（如脓毒症和结肠炎）的致病驱动因素。因此，揭示调控IL-1β释放的精确检查点至关重要。
在炎症性巨噬细胞中，IL-1β的成熟和分泌遵循一个受到严格调控的多步骤过程：通过模式识别受体[例如Toll样受体4（TLR4）]的启动信号诱导前体IL-1β（pro–IL-1β）的产生。随后，第二个信号（通常由NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）等炎症小体复合物介导）将前体IL-1β裂解为其成熟形式。最后，由gasdermin D（GSDMD）形成的孔道执行成熟IL-1β向细胞外空间的释放，从而引发炎症。
图1.D-氨基酸通过GSDMD低聚物抑制IL-1β释放（摘自Science Advances）
细胞代谢重编程对于炎症性巨噬细胞中IL-1β的分泌至关重要。值得注意的是，炎症性巨噬细胞中的氨基酸代谢重编程在调控IL-1β分泌中起关键作用。除甘氨酸外，在多种组织中还发现了其他氨基酸的两种立体异构体：L-氨基酸和D-氨基酸。
作者先前的研究揭示了L-氨基酸代谢[例如天冬氨酸、苯丙氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）]参与调控IL-1β的分泌。尽管D-氨基酸已被证实与B细胞的命运决定以及神经退行性疾病中神经胶质细胞的功能有关，但D-氨基酸是否调控巨噬细胞等其他免疫细胞的功能尚不清楚。
在本研究中，作者证明D-氨基酸通过GSDMD-K146乙酰化作用减少巨噬细胞GSDMD oligomer的形成。从机制上讲，D-氨基酸直接结合并增强线粒体丙酮酸脱氢酶（PDH）的酶活性，以产生用于乙酰化的乙酰辅酶A（CoA）。
综上所述，该研究揭示了一个涉及D-氨基酸介导的乙酰化作用调控GSDMD oligomer和IL-1β释放的机制，为治疗巨噬细胞相关的炎症性疾病提供了一种潜在的治疗策略。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed1676