脓毒症相关性脑病（SAE）是由全身炎症反应诱发的严重神经系统并发症。研究证实，SAE不仅是患者死亡的独立危险因素，还会显著增加ICU救治难度与死亡风险；其死亡风险与SAE严重程度呈正相关。部分SAE存活出院患者会长期存在认知衰退、执行功能障碍、精神行为异常，甚至终身残疾。这些后遗症严重降低患者生活质量与社会适应能力，也给家庭和社会带来沉重的长期照护负担。

SAE以神经炎症与神经元死亡为主要病理特征，由小胶质细胞主导并形成自我强化的恶性循环。小胶质细胞活化后向促炎表型转化，继而大量分泌各类神经毒性物质，不仅直接加重神经元损伤与突触功能紊乱、招募外周免疫细胞浸润，还可诱导小胶质细胞发生细胞焦亡。

焦亡发生时细胞膜破裂，大量强效炎症因子及胞内内容物释放至胞外，这一过程既直接损伤周围神经元，又严重破坏血脑屏障完整性。随后，焦亡小胶质细胞释放、且存活活化小胶质细胞持续产生的炎症风暴，进一步激活并招募更多小胶质细胞，诱发新一轮焦亡与炎症反应。

最终，这种自我放大的“炎症–损伤”恶性循环引发严重脑功能障碍，使存活患者面临认知损伤、功能残疾等长期不良预后。现有抗生素治疗虽可控制感染，但无法抑制促炎细胞因子释放，还常继发癫痫、认知损伤及耐药风险等问题。因此，亟需研发能够打破小胶质细胞异常活化与细胞焦亡恶性循环的治疗药物。

双硫仑（DSF）是一种用于治疗酒精成瘾的临床药物，现已证实其可通过抑制GSDMD孔道形成从而阻断细胞焦亡，在脓毒症及SAE治疗中展现出巨大应用潜力。但双硫仑存在水溶性差、生物利用度低、半衰期短等应用局限。

为克服上述不足，本研究引入四面体框架核酸（tFNA）作为新型载药体系负载双硫仑，构建FD复合物。四面体框架核酸是一种三维纳米结构，凭借在药物递送领域的广泛应用受到越来越多关注。相较于脂质体、PLGA/PLA纳米粒等载体，tFNA具有生物相容性优异、可程序设计性强、载药能力突出等多重优势。

本研究进一步利用碱基互补配对原理，将靶向促炎因子TNF-α的小干扰RNA（siTNFα）精准负载于FD上，构建FDsi复合物。siTNFα可在基因水平高效沉默TNF-α表达，从源头阻断这一关键炎症介质介导的信号通路。

随后采用红细胞膜包裹FDsi，以延长体内循环时间、提升生物利用度。为实现对M1型小胶质细胞的特异性靶向，在纳米体系表面修饰经噬菌体展示筛选获得的MG1肽（序列：CHHSSSAR），该多肽对M1型小胶质细胞具有高亲和力。

图形摘要（摘自Advanced Science）

最终构建得到纳米药物体系ME@FDsi。经静脉给药后，该体系可高效穿透受损血脑屏障，精准靶向脑内活化小胶质细胞；成功实现溶酶体逃逸后释放治疗活性组分，通过多机制协同作用，有效打破驱动神经炎症的正反馈恶性循环。

实验结果证实，该治疗方案可显著抑制神经炎症与氧化应激、抑制小胶质细胞向促炎表型转化、重建脑部免疫稳态，进而有效改善动物模型中SAE相关神经损伤与认知缺陷，提升存活率，并减轻全身炎症及脏器损伤。

鉴于脓毒症与SAE由多种炎症介质协同驱动，单一靶向介质无法阻断炎症级联反应，基于ME@FDsi的纳米药物具备显著的多机制协同治疗优势，为SAE提供了全新的纳米治疗策略。