门脉纤维化是几乎所有慢性肝病病情进展的决定性因素，其典型病变多见于胆道疾病。
2026年4月29日，吉林大学李心慰、索邦大学Chantal Housset共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Clec3b⁺ fibroblasts are the primary effectors of portal fibrosis following activation via a KLF4/periostin axis的研究论文。通过单细胞RNA测序和小鼠模型中的遗传细胞命运追踪，鉴定出Clec3b⁺成纤维细胞是一类独特的门脉成纤维细胞亚群；该亚群在胆道损伤后迅速扩增，并分化生成绝大部分门脉肌成纤维细胞。
机制研究显示，Clec3b⁺门脉成纤维细胞的活化受KLF4/POSTN信号轴调控：在静息态成纤维细胞中，Krüppel样因子4（KLF4）可直接结合骨膜蛋白（POSTN）基因启动子，抑制其转录；而肝脏损伤后KLF4表达下调，解除对POSTN的转录抑制。POSTN进一步通过αvβ5整合素介导信号，驱动门脉成纤维细胞活化及门脉纤维化进程。
本研究明确Clec3b⁺门脉成纤维细胞是介导门脉纤维化的主要效应细胞，并证实KLF4/POSTN信号轴调控其活化，为胆道疾病的抗纤维化治疗提供了潜在靶点。
纤维化是各类慢性肝病进展至肝硬化与肝衰竭的共同通路。肝纤维化的空间分布特征取决于肝损伤的分期与发病机制。正常肝脏中，门脉区是细胞外基质（ECM）含量最丰富的区域；在胆道疾病中，胆管是肝损伤的首要靶标，而门脉区也是异常基质沉积的起始部位。因此，肝小叶周边的门脉区微环境在肝纤维化发生过程中具有至关重要的作用。
门脉区成纤维细胞是门脉区内主要的基质生成细胞，但相较于肝星状细胞（HSCs）—— 一类储存维生素A 的肝窦周细胞、也是公认最主要的致纤维化细胞群——目前对门脉区成纤维细胞的认知仍十分有限。数十年研究已基本阐明肝星状细胞活化为产基质肌成纤维细胞的分子机制，而门脉区成纤维细胞的细胞谱系身份及活化调控机制仍尚不明确。
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）极大推进了成纤维细胞的特征解析，也证实其在包括肝脏在内的多种组织中存在高度异质性。已有研究发现，表达Thy1、COL15A1、CD34或 Gli1 的门脉区成纤维细胞具有多谱系分化潜能，且均被证实参与肝纤维化进程。
但这些不同亚群之间的谱系关联尚不清晰，细胞标志物也仅存在部分重叠。空间转录组与高维成像技术的最新进展，为解析门脉区独特的细胞微环境提供了重要依据，但其空间分辨率仍存在局限。本团队建立了一种空间取样新方法，可从肝脏胆管–血管网络中靶向富集门脉区细胞，用于后续单细胞RNA 测序分析。
POSTN通过与αvβ5整合素相互作用，促进Clec3b⁺门脉区成纤维细胞活化（摘自nature communications）
本研究利用该方法解析实验性胆道损伤模型中胆管–血管网络的细胞异质性。通过对间充质细胞重新聚类，鉴定出一类既往未被发现的Clec3b⁺成纤维细胞；借助构建 Clec3bCreERT2小鼠谱系示踪模型，证实该细胞是介导门脉区纤维化的门管区肌成纤维细胞祖细胞。
拟时序分析与调控网络分析结果显示，转录因子KLF4是 Clec3b⁺成纤维细胞活化的负向调控因子。机制上，KLF4 可抑制促纤维化因子骨膜蛋白（POSTN）的表达；而在 Clec3b⁺成纤维细胞中，骨膜蛋白可与αvβ5 整合素结合并发挥作用。综上，本研究明确Clec3b⁺门脉区成纤维细胞是门脉区纤维化的主要细胞来源，并揭示KLF4/POSTN 信号轴是调控其活化的核心通路。
本研究证实 Clec3b⁺成纤维细胞是门脉区纤维化的关键效应细胞，同时确立 KLF4/POSTN 轴为胆道纤维化中具有潜在靶向干预价值的全新调控通路。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72394-9