心肌纤维化是糖尿病心肌病（DCM）的一个典型病理特征，而心脏成纤维细胞的过度激活通过旁分泌信号在调节心肌细胞功能中发挥关键作用。CCN1（细胞通信网络因子1）是一种参与细胞间通讯的细胞外基质蛋白，已有研究表明其可影响心脏重塑，但其在DCM中对心肌细胞的具体影响此前尚不明确。
2026年4月29日，山东大学钟明和王志浩共同通讯在Autophagy在线发表题为Cardiac fibroblast-derived CCN1 aggravates diabetic cardiomyopathy through ITGAV-ITGB1/integrin αvβ1-mediated autophagy inhibition的研究论文。
该研究发现CCN1在DCM小鼠模型的心脏组织及胰岛素抵抗细胞模型中表达显著升高，其中成纤维细胞是其主要来源。蛋白质组学分析和共培养实验表明，CCN1抑制了心肌细胞的大自噬/自噬。
为明确其在体内的作用，作者构建了成纤维细胞特异性ccn1基因敲除小鼠并建立了DCM模型，结果显示ccn1敲除可改善心脏功能紊乱并恢复自噬活性。作者进一步鉴定出整合素ITGAV-ITGB1/αvβ1是介导心肌细胞中CCN1信号的受体。
分子动力学模拟和免疫共沉淀实验证实，CCN1通过其含半胱氨酸结结构域（CT）与ITGAV-ITGB1/整合素αvβ1结合。在机制上，该相互作用激活了下游PTK2/FAK-MTOR信号通路，进而抑制心肌细胞自噬。综上所述，这些发现揭示了一个此前未被识别的成纤维细胞-心肌细胞信号轴：成纤维细胞来源的CCN1通过ITGAV-ITGB1/整合素αvβ1依赖性信号抑制自噬，从而驱动DCM进展。
本研究为DCM的发病机制提供了机理层面的见解，并指出CCN1可作为缓解疾病发生与进展的潜在治疗靶点。
糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的主要心血管并发症，也是导致糖尿病患者心力衰竭相关发病率和死亡率的主要原因之一。DCM的发病机制以代谢异常为特征，表现为心肌肥厚以及左心室舒张和/或收缩功能受损。目前尚无特异性治疗方法，但某些药物，包括SLC5A2/钠依赖性葡萄糖转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物，可能提供部分益处。DCM发病机制的复杂性凸显了进一步研究的必要性。
心肌细胞内促进有害代谢产物和受损细胞器积聚的代谢异常，被广泛认为是DCM的始动因素和主要致病驱动因子。巨自噬/自噬是一种进化上保守的细胞内降解途径，通过清除错误折叠的蛋白质、脂质聚集体、糖原、受损细胞器和活性氧物种，对于维持心肌细胞稳态至关重要。因此，通过调控心肌细胞自噬来增强代谢副产物和细胞毒性物质的清除，可能是一种有前景的DCM治疗策略。
以往关于心肌细胞自噬的研究大多集中于心肌细胞内的内在调控机制，而细胞间的交互作用则受到相对较少的关注。心脏由心肌细胞和非心肌细胞共同构成，其功能依赖于这些细胞类型之间复杂的通讯网络以维持心脏稳态。
新近证据表明，在心肌梗死和心肌肥大等病理状态下，细胞间串扰在心脏重塑中发挥着重要作用。在疾病状态下，活化的心脏成纤维细胞通过旁分泌机制调节心肌细胞功能。然而，糖尿病条件下成纤维细胞分泌的基质蛋白调控心肌细胞自噬的具体机制尚不清楚。
图1.靶向敲除成纤维细胞来源的ccn1可改善DCM小鼠的心功能障碍（摘自Autophagy）
CCN1（细胞通讯网络因子1）是CCN蛋白家族（CCN1/CYR61、CCN2/CTGF、CCN3/NOV、CCN4/WISP1、CCN5/WISP2和CCN6/WISP3）的成员，在心脏、肝脏、肾脏和皮肤等多种组织中均有表达。CCN1可与多种受体（尤其是整合素）结合，并在疾病进展中发挥关键作用。
既往研究表明，CCN1参与迁移、增殖和黏附等关键细胞功能。此外，它还与胚胎心血管发育、缺血性心肌病和炎症性心肌病密切相关。除这些已知功能外，CCN1作为一种分泌蛋白，通过与其整合素的交互作用参与细胞间通讯。值得注意的是，在异丙肾上腺素诱导的心肌损伤模型中观察到CCN1表达升高，继而通过与ITGA6-ITGB1/整合素α6β1结合来激活自噬。然而，在糖尿病心肌病中，CCN1通过整合素介导的交互作用调控自噬的具体机制尚未明确。
综上所述，作者提出以下假说：在糖尿病条件下，心脏成纤维细胞分泌的CCN1与心肌细胞上的整合素结合以调控自噬，从而可能加速DCM的进展。为验证此假说，作者首先在胰岛素抵抗条件下研究了成纤维细胞来源的CCN1在细胞间串扰中的作用。
随后，作者构建了成纤维细胞特异性ccn1基因敲除小鼠，以探究在体内ccn1基因缺失是否能改善DCM。最后，作者通过体外实验鉴定与CCN1相互作用的具体整合素，并表征其对心肌细胞自噬的下游效应，从而阐明其潜在机制。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2667721