MYCN扩增的神经母细胞瘤是致死率最高的儿童恶性肿瘤之一，其中异常的N-Myc驱动转录促进了肿瘤进展。由于直接靶向N-Myc已被证明具有挑战性，目前的研究策略侧重于理解调控其活性的机制，而该机制目前尚不明确。
2026年4月29日，浙江大学应美丹、何俏军及邵雪晶共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为Acyltransferase ZDHHC22 promotes N-Myc transcriptional activation to drive neuroblastoma progression and chemoresistance的研究论文。
该研究证明了S-酰化在调控N-Myc转录活性中的关键作用，并鉴定出含锌指DHHC型22酰基转移酶（ZDHHC22）是该过程的关键调节因子。
机制上，ZDHHC22催化N-Myc的S-酰化，通过促进TIP60和GCN5等共激活因子的招募增强其转录活性。此外，N-Myc在转录水平上调ZDHHC22，形成一个反馈环路，导致高危神经母细胞瘤的化疗耐药。靶向ZDHHC22在体外和体内均能抑制神经母细胞瘤细胞增殖，尤其是在难治性患者来源的模型中。
综上所述，该研究结果揭示了ZDHHC22在调控N-Myc转录激活中的生物学功能，并表明ZDHHC22是N-Myc驱动的高危神经母细胞瘤（尤其是MYCN扩增患者）中一个有前景的治疗靶点。
神经母细胞瘤（NB）是一种起源于交感神经系统的高度侵袭性儿童肿瘤，主要发生于婴幼儿。约50%的NB患者被归类为高风险，并且在儿童癌症相关死亡中占相当大的比例。在这些患者中，部分患者的致病驱动因子为MYCN基因扩增，其通过转录激活作用导致化学治疗耐药和不良临床结局。尽管在高风险NB患者（包括MYCN扩增病例）的治疗中整合了大剂量化学治疗联合自体干细胞移植及抗GD2单克隆抗体，但预后仍然较差，5年生存率低于50%。
值得注意的是，虽然部分高风险NB患者不存在MYCN扩增，但其中一些患者表现出异常高的N-Myc表达。因此，迫切需要识别针对N-Myc的药物靶点，并开发治疗策略，以改善高风险NB患者（包括伴有MYCN扩增和/或N-Myc表达异常升高的患者）的临床结局。
N-Myc（由MYCN编码）作为一种转录因子（TF），可激活干性和增殖相关基因，从而驱动NB的肿瘤发生和进展。由于其显著的结构无序性及缺乏明确的小分子结合位点，N-Myc长期以来被认为不可成药，因此直接靶向N-Myc仍然是一项重大挑战。
肽类/小蛋白抑制剂（如Omomyc）的开发通过破坏Myc/Max相互作用，为靶向Myc家族蛋白提供了治疗潜力。同时，研究者探索了多种使N-Myc蛋白失稳的策略，例如靶向AURKA、PLK1和FOXR2。
尽管AURKA抑制剂和PLK1抑制剂已进入临床研究，但因其疗效有限和/或显著毒性，尚未转化为临床成功。鉴于N-Myc作为全局性转录放大器驱动NB的转录成瘾性，抑制N-Myc的转录活性可能提供一种有前景的治疗途径。
相应地，靶向关键转录复合体组分（如CDK7、 CDK9和BRD4）的抑制剂已被开发作为抗N-Myc策略，用于破坏MYCN驱动的转录。然而，这些方法的临床应用受到一些不良效应的挑战，这很可能源于非恶性细胞中转录输出的普遍丧失。因此，迫切需要阐明N-Myc精确的转录调控机制，以揭示针对N-Myc驱动的高风险NB更具选择性的治疗靶点。
图1.全文总结（摘自Molecular Cell）
已有充分证据表明，N-Myc与Max异源二聚化形成N-Myc/Max复合体，该复合体结合E-box调控DNA元件。随后，该N-Myc/Max复合体招募组蛋白乙酰转移酶（如TIP60和GCN5），通过组蛋白乙酰化和染色质松弛促进转录激活。然而，调控N-Myc转录复合体组装的精确机制仍不明确。在本研究中，作者发现锌指DHHC型含22（ZDHHC22）—ZDHHC家族成员，作为一种催化酰化反应的酰基转移酶—是N-Myc转录活性的潜在调节因子。
值得注意的是，作者发现N-Myc与ZDHHC22之间存在一个正反馈前馈环路，从而驱动NB进展和化学治疗耐药。重要的是，在体外和体内实验中，敲低ZDHHC22能有效抑制N-Myc活性，并抑制NB细胞（包括难治性患者来源细胞（PDC））的生长。
这些发现强调了ZDHHC22作为抑制N-Myc活性的有前景靶点，可用于治疗N-Myc驱动的高风险NB，特别是MYCN扩增的肿瘤。
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00236-4