载脂蛋白E的ε4等位基因（APOE4）是散发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素，并加剧AD相关病理。寻找减轻APOE4致病作用的策略仍然是AD研究领域的一个关键挑战。罕见的APOE3 Christchurch（APOE3Ch）变异体被认为可能对AD具有保护作用。

2026年5月6日，陆军军医大学王延江、重庆医科大学王超共同通讯在Neuron在线发表题为“Hepatic expression of APOE3 Christchurch mitigates APOE4-related Alzheimer’s disease pathologies in mice”的研究论文。该研究表明，通过AAV病毒肝脏靶向递送APOE3Ch，可显著增强外周肝细胞与单核细胞对Aβ的清除能力，降低大脑Aβ负荷、减轻神经炎症与Tau过度磷酸化，改善认知缺陷，为APOE4相关AD提供了全新的肝脏靶向基因治疗思路。

阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆症的主要原因，其病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积聚和神经元内过度磷酸化的Tau蛋白缠结。载脂蛋白E的ε4等位基因（APOE4）是散发性AD最强的遗传风险因素，可使疾病风险增加4至15倍。APOE4通过多种途径促进AD的发病机制，包括小胶质细胞清除Aβ能力受损、脑血管功能障碍、突触完整性丧失、神经炎症和代谢失调，这些共同导致脑内Aβ积聚增加。然而，开发针对APOE4驱动的AD病理的有效治疗方法仍然是一个关键挑战。

APOE的ε3等位基因中的一个罕见变异，即APOE3Ch，其携带第136位精氨酸到丝氨酸的替换（R136S），被预测为AD的潜在保护因素。研究表明，APOE3Ch增强了小胶质细胞清除Aβ的能力并减少了淀粉样斑块沉积。此外，它还抑制了神经元对Tau聚集体摄取，从而遏制了Tau病理的扩散。总之，这些发现强调了APOE3Ch在AD发病机制关键方面的治疗潜力。

机理模式图（图源自Neuron ）

该研究探讨了肝脏表达APOE3Ch是否能够减轻与APOE4相关的AD病理。通过腺相关病毒成功将APOE3Ch或APOE3递送至表达人APOE4的APP/PS1小鼠的肝脏中。研究人员观察到，肝脏递送APOE3Ch减少了大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷。肝脏APOE3Ch表达减轻了神经炎症、神经退行性变和认知障碍。

机制上，APOE3Ch表达增强了单核细胞和肝细胞清除Aβ的能力。研究结果表明，肝脏APOE3Ch表达可减轻表达APOE4的APP/PS1小鼠的AD型病理，凸显了以肝脏为靶向的APOE3Ch基因转移作为APOE4相关AD的一种有前景的治疗策略。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00322-3