甾醇、脂质和类胡萝卜素是主要的代谢产物，它们共享共同的生物合成前体，并支撑着真核生物的关键生理过程。然而，细胞如何协调通过这些竞争性途径的代谢通量以维持稳态，目前仍不清楚。
2026年4月24日，中国科学院青岛能源所王士安独立通讯（黄睿林为论文第一作者）在PNAS在线发表题为A conserved E3 ubiquitin ligase rewires carotenoid, sterol, and lipid metabolism in Xanthophyllomyces dendrorhous的研究论文。
该研究在红法夫酵母（Xanthophyllomyces dendrorhous）中鉴定出一个保守的RING型E3泛素连接酶——PTR1，将其作为协调这些途径之间相互作用的中心调控枢纽。PTR1基因的破坏会引发协同性的代谢重编程，从而增强虾青素和甾醇的生物合成，同时使脂肪酸组成向多不饱和化方向转变。
整合的多组学与蛋白质相互作用分析表明，PTR1靶向白领蛋白1（WC1）进行泛素化，从而建立一个维持类胡萝卜素稳态的相互调控环路。除WC1之外，PTR1还与更广泛的代谢网络相互作用，通过离散的调控节点来精细调节中心代谢。值得注意的是，PTR1同源物存在于进化上相距甚远的真核生物谱系中，包括真菌、藻类、植物和动物，这突显了其潜在蛋白质架构的深度进化保守性。
这些发现揭示了在红法夫酵母中，蛋白质泛素化如何通过一种机制来促进对不同但相互关联的生物合成途径的协调，并提示泛素介导的代谢协调可能具有超越该物种的更广泛相关性。
类胡萝卜素、甾醇和脂质是真核细胞中的三种重要代谢物。类胡萝卜素作为强效抗氧化剂和光保护剂，有助于增强膜刚性并调控从真菌到植物及动物等多种真核生物的发育过程。甾醇对膜的流动性、信号转导及转录调控不可或缺。脂质不仅储存能量，还构成结构性膜组分和信号分子，并通过脂滴在储存类胡萝卜素和甾醇中发挥作用。尽管这些代谢途径具有不同的生物学功能，但它们在代谢上相互关联，共同竞争同一前体物质乙酰辅酶A。
具体而言，类胡萝卜素和甾醇竞争法尼基焦磷酸（FPP），而FPP同样源自乙酰辅酶A。此外，叶黄素、甾醇及不饱和脂肪酸的生物合成均依赖氧气作为必需底物或电子受体。因此，维持这些依赖氧气和碳元素的代谢通路之间的通量平衡对细胞稳态至关重要。然而，协调这些竞争性生物合成途径中资源分配的分子机制在很大程度上仍不清楚。
目前对类胡萝卜素、甾醇和脂质代谢调控的理解仍较为零散。在转录水平上，白领复合体（WCC）（由白领蛋白1（WC1）和WC2组成的异源二聚体）介导了光诱导或非光依赖性的类胡萝卜素生物合成转录激活，而甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路则通过蛋白水解激活和反馈回路控制甾醇合成。
通过泛素-蛋白酶体系统进行的翻译后修饰提供了另一调控层面，其中E3泛素连接酶决定底物特异性。在真菌及其他真核生物中，特定的E3连接酶（如藤仓镰刀菌中的CarS和卷枝毛霉中的CrgA）靶向类胡萝卜素生物合成的调控因子（尽管CrgA会轻微改变脂质组），而其他E3连接酶，例如哺乳动物细胞中的RNF145和MARCH6或酵母中的Hrd1，则调节脂质和甾醇稳态。
然而，是否存在单一的多效性调控因子能够协调这些竞争性途径之间的生物合成通量以实现代谢平衡，目前尚不清楚。担子菌红法夫酵母（Xanthophyllomyces dendrorhous）为研究此类整合调控提供了一个易于处理的模型。
该生物体天然且同时高产虾青素、甾醇和脂质（包括多不饱和脂肪酸（PUFAs））。其对共享前体物质的固有竞争使X. dendrorhous成为一个灵敏的系统，可用于识别分配代谢通量的调控因子。此外，红色虾青素色素的积累为筛选改变通路协调性的调控突变体提供了便捷的表型读出具。
图1.PTR1介导的类胡萝卜素、甾醇及脂质代谢重构模型（摘自PNAS）
为系统阐明代谢整合的机制，作者在X. dendrorhous中进行了针对虾青素超量生产突变体的正向遗传筛选，并鉴定出一个保守的RING型E3泛素连接酶PTR1作为关键调控因子。作者证明，PTR1作为一个主翻译后调控因子发挥作用，因为其破坏会导致类胡萝卜素、甾醇和脂质代谢的全局性重编程。
作者进一步揭示，PTR1通过与其直接靶标之一WCC形成相互调控环路来维持类胡萝卜素生成的稳态。此外，通过表征多个与PTR1相互作用的蛋白（其中数个是这些代谢通路此前未知的调控因子），作者扩展了其调控网络。PTR1同源物在不同真核生物谱系中的系统发育保守性突显了其在整合代谢与信号通路方面的古老功能。
总之，这些发现揭示了代谢协调的一个基础层面，将蛋白质修饰与细胞资源分配联系起来，为理解泛素介导的真核生物代谢调控提供了概念框架。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2530496123