逆转录酶通常以RNA为模板合成DNA（如HIV病毒）。传统上认为，DNA和RNA的合成必须依赖核酸模板（如DNA或RNA），否则只能产生短小、重复的序列。
斯坦福大学的科学家发现，DRT3——细菌中存在的一种独特防御系统，能够制造DNA以保护自身免受病毒感染。DRT3由两种不同的逆转录酶（命名为Drt3a和Drt3b）以及一段非编码RNA（ncRNA）组成。这三者共同制造出长链双链DNA，其序列由交替重复的GT/AC碱基构成。
这两种蛋白Drt3a和Drt3b各自采用不同的策略来合成两条互补的DNA链。Drt3a遵循经典的“剧本”：以系统内ncRNA中嵌入的一段特定保守核酸序列（即ACACAC）作为蓝图，直接读取该RNA模板，从而产生相应的poly(GT) DNA链。而这项研究的突出亮点是Drt3b所采用的一种此前未知的“蛋白质模板化”方法：它不需要核酸模板来构建第二条链；相反，它利用自身的蛋白质结构作为模具，确保DNA构建模块以精确的顺序添加。该研究发表于《Science》。
在很长一段时间里，科学家认为酶只能通过两种方式构建DNA和RNA：要么遵循现有的核酸模板，要么在没有模板的情况下进行。后一种方式通常产生重复性的或短小、可预测的序列。研究细菌的科学家发现，防御相关的逆转录酶（DRTs）使用出人意料、且此前未知的方法来构建核酸，以帮助细菌抵抗病毒感染。然而，此前尚不清楚细菌能否在无核酸模板的情况下利用DRTs合成复杂的、序列特异的DNA；如果能，其机制是什么。
在这项研究中，研究团队首先筛选了数千种细菌菌株的遗传密码，寻找DRT3系统。他们在至少20种不同的细菌物种中发现了它，其中Drt3a和Drt3b几乎总是同时出现。为了测试该系统实际的功能，他们将DRT3导入大肠杆菌中，并让这些细菌暴露于各种噬菌体或病毒。结果，这一防御机制成功消灭了敌人。不过，该系统并非全天候运作，只有在检测到病毒编码的一种特定蛋白ST61时才会被激活。
研究团队进行了DNA测序，以鉴定究竟产生了什么产物。他们看到了长链重复性的双链DNA，具有非常特定的交替模式。通过冷冻电镜产生的高分辨率3D图像揭示：DRT3是一个紧密组织的实体，由6个Drt3a蛋白、6个Drt3b蛋白和6段非编码RNA组成，锁定在一个对称的六聚体（由6个相同单体组成的分子）中。
这种新发现的细菌防御中的蛋白质模板化途径，可能为利用细菌进行生物技术和医学工程开辟新途径。为了在此基础上进一步发展，未来的研究需要揭示所合成的DNA究竟如何破坏病毒的入侵。
当噬菌体感染细菌时，通常会迅速复制并裂解细菌。DRT3系统在感知到病毒蛋白ST61后立即激活，大量生产双链DNA。这些DNA可能通过以下方式干扰病毒：1）竞争性结合病毒DNA聚合酶；2）诱导细菌产生程序性死亡以限制病毒扩散；3）作为诱饵，激活其他免疫通路（如cGAS-STING类似物）。明确机制后，可人工改造该系统用于抗病毒或基因调控。
作者通过冷冻电镜解析了DRT3复合物的三维结构：六个Drt3a和六个Drt3b交替排列，形成一个环状结构，中间由六段ncRNA支撑。这种对称组装可能保证了协同催化效率，使得两条链的合成同步进行。这是理解其工作机制的关键。
总之，这项研究打破了“只有核酸才能作为遗传信息模板”的传统观念，证明了蛋白质也可以扮演这一角色。它不仅是细菌免疫学的一大突破，更可能改写合成生物学和分子生物学的教科书。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Pujuan Deng et al, Protein-templated synthesis of dinucleotide repeat DNA by an antiphage reverse transcriptase,Science(2026).DOI: 10.1126/science.aed1656.