与朊病毒样 RNA 结合蛋白 TDP-43 的异常聚集会导致多种致命的神经退行性蛋白质疾病，其中包括肌萎缩侧索硬化症（ALS），又名渐冻症。
2026年5月7日，宾夕法尼亚大学James Shorter团队在Science 在线发表题为Short RNA chaperones promote aggregation-resistant TDP-43 conformers to mitigate neurodegeneration的研究论文。
该研究阐明了短而特定的 RNA 如何使 TDP-43 溶解。这些短 RNA 与 TDP-43 的 RNA 识别基序结合并使其稳定，从而通过别构方式破坏了朊病毒样结构域中一个保守的螺旋区域，从而促进了不易聚集的构象。
序列空间挖掘发现了对 TDP-43 具有增强活性的短 RNA 伴侣以及与疾病相关变体相关的变异。增强的短 RNA 伴侣减轻了光遗传学模型和 ALS 患者来源及对照运动神经元中的异常 TDP-43 表型。
在细胞质中存在 TDP-43 聚集和运动神经元丢失的小鼠中，增强的短 RNA 伴侣减少了病理聚集，恢复了 TDP-43 的功能，并提供了神经保护作用。这些结果为基于 RNA 的策略来对抗 TDP-43 蛋白病提供了机制和治疗框架。
TDP-43 是一种具有类似朊病毒结构域的 RNA 结合蛋白，其异常聚集是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的病理特征。TDP-43 从细胞核向细胞质的错误定位以及随后的聚集会引发这些致命神经退行性疾病中的神经元功能障碍和死亡。
TDP-43 病理在阿尔茨海默病（AD）中也较为常见，在此病症中它会加剧认知衰退，但针对所有 TDP-43蛋白病的有效的治疗策略仍十分有限。
能够预防和逆转异常的 TDP-43 聚集，并在退化的神经元中恢复功能性 TDP-43 到细胞核中的递送剂，或许能提供一种治疗方案。短 RNA 伴侣蛋白能够使 TDP-43 溶解，并且能够高效地递送到中枢神经系统。然而，要将短 RNA 伴侣蛋白作为治疗 TDP-43 蛋白病的疗法推进，必须克服关键的机制、翻译和功能障碍等障碍。
该研究阐明了短而特定的 RNA 如何溶解 TDP-43。这些短 RNA 与 TDP-43 的 RNA 识别基序相结合并使其稳定，从而通过一种别构方式破坏了类似朊病毒结构域中一个保守的螺旋区域，进而促进了不易聚集的构象。通过序列空间挖掘，研究人员获得了具有增强活性的短 RNA 伴侣，它们对野生型 TDP-43 以及一系列与疾病相关的变异体都表现出广泛的适用性。
至关重要的是，增强型的短 RNA 伴侣能够直接溶解已形成的 TDP-43 聚集体和聚集物。此外，增强型短 RNA 伴侣在一种基于光遗传学的人类疾病细胞模型中抑制了细胞质中的 TDP-43 聚集。
短链 RNA 伴侣通过别构机制抑制 TDP-43 聚集，并发挥神经保护作用（图源自Science）
值得注意的是，主要的短 RNA 伴侣不会干扰 TDP-43 的功能。相反，短 RNA 伴侣会拮抗在氧化应激下由诱导多能干细胞衍生的运动神经元中发生的 TDP-43 功能丧失。
此外，主要的短 RNA 能够在肌萎缩侧索硬化症患者衍生的运动神经元中恢复正常的核 TDP-43 定位。最后，在那些出现细胞质 TDP-43 聚集、功能丧失以及运动神经元退化的小鼠中，一种增强型短 RNA 伴侣能够逆转病理性的 TDP-43 聚集，恢复 TDP-43 的功能，并提供神经保护作用。
总之，该研究构建了一个机制性的框架，阐述了短 RNA 伴侣如何通过调节朊蛋白样结构域的变构效应来对抗 TDP-43 聚集。该研究结果表明，增强型短 RNA 伴侣可作为治疗 TDP-43 蛋白病（包括肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病）的候选药物。
这项工作为针对 TDP-43 的基于 RNA 的治疗策略提供了合理的理论基础，并证明了通过工程短 RNA 来缓解由病理蛋白聚集引发的致命神经退行性疾病是可行的。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3301