赖氨酸乳酸化（Kla）是一种代谢物感知的翻译后修饰，连接细胞代谢与蛋白质功能。
2026年4月27日，四川大学吴江、刘吉峰、姚蓉共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Heat shock protein 90β lactylation acts as a metabolic switch to drive cerebrovascular apoptosis under heat stress的研究论文。
本研究发现，热应激可诱发脑微血管内皮细胞发生无氧糖酵解并造成乳酸蓄积。临床分析显示，中暑患者血浆乳酸水平与格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分呈负相关，且可预判不良预后。
机制研究表明，AARS1可催化乳酸转移至热休克蛋白HSP90β的275位赖氨酸（K275）位点。HSP90β发生乳酸化修饰后，会破坏其与凋亡蛋白酶激活因子1（APAF-1）的相互作用。该修饰削弱了HSP90β的细胞保护功能，使APAF-1游离并激活线粒体凋亡通路，最终导致血脑屏障（BBB）损伤。
功能验证实验证实：减少乳酸生成或抑制AARS1活性，可对机体起到保护作用。本研究证实HSP90βK275位点乳酸化是一种代谢开关，可调控热应激诱发脑血管损伤过程中的细胞保护机制。
综上，本研究阐明了热应激的发病机制，同时为中暑性脑损伤筛选了潜在治疗靶点。
地球表面温度的持续上升导致全球热浪事件日益频繁。极端高温现已成为导致天气相关死亡的主要诱因。热暴露会引发一系列病理生理反应，统称为热应激，范围从轻微的生理障碍到严重的器官损伤不等。其中最危重的表现为中暑，以中枢神经功能紊乱、核心体温调节失常为特征，可危及生命；神经系统损伤严重程度是判断预后的关键指标。
热应激诱发中枢神经系统（CNS）病变的核心机制之一，就是血脑屏障（BBB）完整性破坏。BBB由脑微血管内皮细胞（BMECs）、星形胶质细胞、周围细胞和基底膜组成，严格调节大脑与循环系统之间的物质交换。研究证实了热应激诱导的BBB高渗透性。
血管内皮细胞损伤是与热应激综合征发生、发展密切相关的关键病理生理事件。热应激可显著诱导血管内皮细胞凋亡，且主要通过内源性线粒体凋亡通路激活实现。该凋亡过程受多条信号分子精密拮抗调控：促凋亡分子与细胞保护性抗凋亡分子相互制衡，细胞最终命运由两类信号的平衡状态决定。
但目前尚不明确：热应激是否会特异性打破脑微血管内皮细胞内这一平衡，及其背后确切的分子机制仍不清楚。热休克蛋白是高温等应激条件下诱导上调的应激蛋白，其中HSP90是蛋白稳态的核心调控因子，对多种客户蛋白的稳定与激活至关重要。
对于HSP90而言，翻译后修饰（PTM）被称作“分子伴侣编码”，可精准微调其ATP酶活性，并调控辅助分子伴侣及客户蛋白的招募过程。因此，阐明热应激下HSP介导的细胞保护作用及其功能失调机制，对开发热性脑损伤靶向治疗手段具有重要意义。
热应激状态下细胞代谢会发生显著重塑。但这种代谢重编程如何影响细胞命运，目前尚不明确。赖氨酸乳酸化（Kla）是乳酸蓄积介导的赖氨酸残基翻译后修饰，已成为重要的细胞调控机制。已有研究表明，组蛋白乳酸化参与炎症、肿瘤发生及组织再生的调控。
越来越多证据显示，哺乳动物细胞内多种非组蛋白也可发生乳酸化修饰，提示赖氨酸乳酸化是乳酸介导信号调控的重要方式。该调控网络包括修饰写入酶与擦除酶（HDAC1-3、SIRT1-3）关键科学问题仍有待解答：热应激是否会在脑微血管内皮细胞中引发类似代谢重编程？乳酸及其介导的乳酸化修饰，是否在热应激诱导脑微血管内皮细胞凋亡中发挥核心作用。
图形摘要（图源自Cell Reports）
本研究采用四维无标记定量蛋白质组学技术，全景绘制脑微血管内皮细胞乳酸化修饰图谱，并定量分析热应激所致乳酸化修饰的差异变化。经筛选鉴定发现：HSP90β第275位赖氨酸（K275）的乳酸化修饰，是调控热应激下脑微血管内皮细胞凋亡的关键分子。
进一步实验证实，AARS1负责催化该位点热应激依赖性乳酸化修饰。机制研究表明，HSP90β乳酸化可调控下游靶分子APAF-1，进而激活线粒体凋亡通路。
综上，本研究证实HSP90βK275乳酸化是调控细胞固有保护机制的关键代谢分子开关。通过阐明保护因子功能减弱促进热应激细胞凋亡的分子机理，本研究为热性脑损伤提供了新的研究视角，并筛选出潜在治疗靶点。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117317